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1、生产、质量无菌知识培训,任嘉,一、无菌相关概念概述 二、GMP与药品生产 三、传播污染的媒介 四、洁净区的人员要求 五、人员进出洁净区规程,无菌：是指物体或任一介质中没有活的微生物的存在，即无论用何种方法，检不出活的微生物。 无菌操作：指在操作中，采用或控制一定条件，尽量避免产品污染微生物的一种操作方法程序。为此目的，所用的一切物品、环境，均应事先灭菌，操作也应在无菌操作室中进行。 无菌观念：指在无菌操作时，避免污染任何微生物。,一、概述,“无菌”从定义上来说是一个绝对的概念，但遗憾的是，在科学和技术高度发展的今天，药品的绝对无菌即做不到，也无法加以证实。然而，无菌制剂的安全性要求人们设定无菌
2、的相对标准。FDA、欧洲制药工业界曾将百万分之一微生物污染率作为灭菌产品“无菌”的相对标准，它和蒸汽灭菌后产品中微生物存活的概率为10-6（即产品的无菌保证值为6），系同一标准的不同表示法。这一标准于1980起收录于USP 中，如今已为世界各国普遍接受和采用。,在药品生产中，由于受到各种要素（制药厂房环境的空气、制药用水、操作人员、物料、设备等）的影响，都可能导致药品的微生物污染。因此，GMP对各种要素都提出了防止污染的基本要求。中国药典微生物限度检查法规定的检查项目包括细菌数、霉菌数、酵母菌数和控制菌检查。,二、GMP与药品生产,推行GMP目的：消灭污染、混药、差错 污染的定义：当一个产品存
3、在有不需要 的物质时，它即受到污染。 污染的形式：尘粒污染、微生物污染,尘粒污染：是指产品因混入不属于它的那些尘粒而变得不纯净。尘埃、污物、棉绒、纤维以及我们的头发都是尘粒污染的潜在原因。 临床资料表明：如药品被72m的尘粒污染了，尤其是静脉注射用药，可以导致热原反应、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，严重的会致人死命。,微生物污染是指因微生物产生、附着而给特定的环境带来的不良影响。 如果细菌得到了必要的养料、一定量的水份和合适的温度，它们就能迅速繁殖，它们繁殖的速度快得惊人。通常一个细菌在仅仅24小时后可产生出281兆(百万)个的细菌。,1、空气 空气并不是产生污染的介质，但它是污染的危险携带
4、者。充满微生物的尘埃和水滴就是通过空气作为侵袭我们产品的媒介而成为重要的污染源的。 当我们谈话、咳嗽和打喷嚏时，被污了的水滴正是不断地从我们的呼吸道中放入我们的工作场所。尘埃微粒正是通过空气流不间断地在我们整个药厂范围循环运行着。,三、传播污染的媒介,空气中的微生物主要来源于带有微生物菌体及孢子的灰尘，这类微生物大多数是腐生性的，还来源于人和动物，它们大多数是通过呼吸道排出的，其中也包含有病原微生物，悬浮在大气中。 空气中微生物的分布随环境条件及微生物的抵抗力不同而呈现不同的分布规律。空气中存在较多的、存活时间较长的是各种真菌、放线菌的孢子及细菌芽胞。空气中微生物的数目决定于尘埃的总量。,空气
5、中的微生物的数量随人的密度、活动程度(尘土被搅动的情况) 以及温度、湿度、风力等因素而异。空气中因缺乏营养物，微生物在其中不能繁殖与久留，只有抵抗力较强的微生物如芽胞杆菌、八叠球菌、葡萄球菌以及真菌(如青霉菌、曲霉菌、毛霉菌等)存活时间较长。 空气携带细菌主要有2种方式；一是细菌可附着在尘土上(细微颗粒)，长时间浮游在空气中；其二，细菌在人咳嗽、喷嚏、唱歌、讲话、呼吸时通过口腔、鼻腔部喷出的飞沫(大多数飞沫为48m)可长时间浮游在空气中，飞沫的水分蒸发后便成飞沫核，直径缩至l2m，附着的微生物随气流悬浮不定。空气中微生物是药品生产中引起污染的重要来源之一。因此必须做好空气的清洁卫生和消毒管理工
6、作。,空气中存在的尘埃微粒是含有微生物(细菌等)的。因此，空气是侵袭我们产品的污染物的主要媒介。这就是为什么要尽量保持空气洁净是极为重要的。 在药品生产中，减少空气中微生物数量的方法有多种，常用的有以下3种方法： 空气洁净技术采用的过滤方法 过滤是最常用的方法。过滤介质种类很多，例如：纤维素、玻璃棉或人造纤维等。空气净化装置可用于整个房间如无菌操作室，也可只限于操作区域局部如超净工作台。 化学消毒方法 采用消毒剂作用于室内空气和物体表面。 紫外线照射方法 采用紫外线对室内空气进行照射。,2、厂房与设备 制药企业生产车间的厂房，库房及实验室都必须清洁整齐。建筑物表面不透水，光滑平整、无裂缝、接口
7、严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒。设备、管道应易于拆卸、结构简单，便于清洁消毒。 特别是药品生产过程中使用的容器，包括内包装容器，都应进行清洗和消毒。,3、人员 人是最常见的传染源。事实上，人们常说，人是药厂中最不清洁的成份，最大的污染源。为什么呢?一个原因，人体是一个永不休止的污染媒介。当您每天来药厂上班时，您也许随身将几百万细菌带入工厂。,人员的发菌量 洁净室内当工作人员穿无菌服时，静止时的发菌量为10300个/(min人)，躯体一般活动时的发菌量为1501000个(min人)，快步行走时的发菌量为9002500个(min人)； 穿平常衣服时发菌量为330062000个(min人)；
8、 有口罩发菌量：无口罩发菌量为(1:7)(1:14)； 咳嗽一次的发菌量为70700个，喷嚏一次的发菌量为400060000个。,正常人体常见的微生物 在人的皮肤和与外界相通的粘膜腔道中，都有微生物的生长繁殖。这些存在于人体各部位的微生物，它们与宿主长期保持着共生与互生的关系，通常称它们为正常菌群或正常人体常居菌。在正常情况下，正常菌群的存在对人体是有益的。如大肠中大肠杆菌，可以合成核黄素、B12，、维生素K及多种氨基酸等人体不可缺少的营养物质，还能干扰和抵抗其它病原微生物对宿主的侵入。但某些正常菌群，在人体抗力下降，或当一 些微生物异位侵入某些组织时，都可以引起人体疾病，这些细菌通常称条件致
9、病菌。现将人体各部位存在的主要菌群分述如下。,皮肤菌丛,人皮肤上的细菌体，。与个人卫生及环境情况有关。虽然人们经常清洁皮肤，但由于人类不断参加生产活动，频繁接触周围被污染的环境和物体，存在于皮肤深层(如毛囊、汗腺、皮脂腺)的微生物又不易除去，因而在人体排汗降温时，会不断向外排放细菌污染环境。,皮肤上微生物寄生示意图,因此对于从事药品生产的人员来讲，特别是直接接触药品的部分，必须经常定时清除皮肤表面的微生物。一般皮肤常见菌丛有金黄色和白色葡萄球菌、大肠杆菌、类白喉杆菌、八叠球菌、变形杆菌及真菌等。脸、颈部的皮肤，由于手的媒介常污染口鼻部的微生物。皮肤的脂肪和蜡质分泌物内，常有亲脂性酵母。而头皮及
10、光洁无毛的皮肤上可能存在各种癣菌和霉菌。,呼吸道菌丛 正常人的气管、支气管和肺部基本上是无菌的；鼻腔常见的细菌为金黄色和白色葡萄球菌，类白喉杆菌，草绿色链球菌，鼻咽部含菌较多，常见者为草绿色链球菌和革兰阴性球菌，并有少数类白喉杆菌和葡萄球菌。一些病原微生物如肺炎双球菌、脑膜受双球菌、溶血性链球菌、流感杆菌也常存在于恢复期患者或健康带菌者鼻咽部。所以，有上呼吸道感染症状的人(咽炎、支气管炎、卡他病状如咳嗽、喷嚏)均不宜进洁净工作室。,口腔菌丛 口腔中有适宜的温度，并含有食物残渣、脱落上皮和粘液等，是微生物生长繁殖的良好场所。口腔中的细菌种类很多，且数量变化也大。常见的为革兰阳性球菌、奈氏球菌、乳
11、酸杆菌、梭状芽胞杆菌、螺旋体、白色念珠菌、类白喉杆菌。正常谈话时，常见喷出的细菌是腐生的绿色链球菌类。,胃肠道菌丛 健康人无食物的胃内通常无菌。唾液及鼻咽分泌物中的细菌随食物进入胃中，或被胃酸杀灭，或很快进入肠道。小肠中菌量很少，主要是肠球菌。大肠因含有已被消化的食物残渣，具有适宜的酸碱度和温度，适宜于细菌的生长繁殖。粪便中细菌量占粪重量的三分之一，且微生物种类很多。少数健康人肠道中带有病原菌，如痢疾杆菌，伤寒杆菌和其他病原性沙门氏菌。这些带菌者能传染他人。故带菌者也不宜进洁净车间。,药品生产人员卫生注意事项 新进人员的健康检查：药品生产企业在招收新职工时，一定要对新职工进行全面的健康检查，要
12、确保新进厂的职工不患有急性或慢性传染病。另外还要根据新进职工安排的具体岗位性质再确定其它具体检查的项目。 建立生产人员健康档案：药品生产企业应对职工建立个人健康档案，以便于检查、了解、追踪个人健康好坏的状况,四、洁净区生产人员要求,1、培养良好的个人卫生习惯 勤洗手、勤剪指甲 定期洗澡、勤理发 勤换衣服、勤洗工作服 在生产区内做到三个严禁 ：禁止吃东西、禁止吸烟、禁止大声喧哗,2、人员卫生净化要求 （1）. 鞋的净化：可使用一种地垫，它具有粘性表面，能杀灭细菌并经抗静电剂的处理，可除去人员脚上的尘粒。 （2）. 工作服的净化：工作服的使用，可沉积吸附大量微生物和不清洁物，衣服本身也会散发纤维屑
13、，故应经常清洁、灭菌。 （3）. 手的净化：手是交叉污染的媒介，要教育生产人员警惕对产品的污染。用消毒皂和流水洗。,（4）. 头罩：头罩必须把全部毛发遮住。 （5）. 口罩：常用的口罩由46层纱布制成。带口罩一定要遮住口、鼻；不能带潮湿的口罩；使用不能超过4h；不可正反两面使用。 表17 纱布阻留细菌的效率（洗涤15次） 口罩结构 阻菌率（） 2层 74 3层 79 4层 88 5层 97,洁净区工作人员要尽可能少而精，只有工作需要时才能进入； 操作人员在洁净区动作尽量要缓慢，避免剧烈运动，以减少人的发尘量； 洁净区的门应关紧，避免不必要的移动，以保持洁净区的风速、风量、风型和风压； 如果是无
14、菌区的话，操作人员的自我约束就更多，要严格按无菌操作规程执行。,生产前开启紫外灯灭菌； 生产结束后岗位人员的工作：彻底清洁生产现场和设备表面； 生产结束后灭菌人员的工作：用消毒剂擦拭顶（包括高效送风口）、墙壁、地面等，并开启紫外灯； 定期进行消毒；,1、所有进入洁净区人员进入生产车间大厅，更鞋柜前更换洁净鞋，后坐在隔离鞋柜上，脱下一般鞋放入鞋柜中。 2、进入一更后脱下一般工作服放入更衣柜内。 3、用流动纯化水润湿双手，取适量皂液双手揉搓直至产生很多泡沫，清洁每一手指和手指之间，除去手掌心中的油脂，剔除指甲污秽，用大量流动水冲尽泡沫上所附着的污垢，皮屑和细菌，仔细检查手的各部位，并烘干。 3、进入二更各人按编号取出自己的洁净工作服，按从上到下的顺序更换洁净服，带洁净帽、口罩、扣好领口，头发全部包在帽子里面不得外露，在衣镜前检查工作服是穿戴是否规范。 4、消毒 4.1在双手表面，指甲缝，手指尖，手臂皮肤上自动喷淋5-10ml消毒液。 4.2掌心擦掌心。 4.3手指交换掌心擦掌心。 4.4手指交错掌心擦手背。 4.5两手互握搓指脊。 4.6指尖摩擦掌心。 4.7拇指在掌中转动，直至药液均匀涂抹。 4.8手干燥后，通过缓冲间进入洁净区。,五、人员进出洁净区规程,
