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1、新药药代动力学中的若干问题 孙 瑞 元 241001 安徽 芜湖 皖南医学院 0553-5738350,一 新药药代学的现行规定,1 动物药代 化学药,生物药: (资料27) 1类全新: 单次(3个剂量),多次,口服者加食物影响. CT曲线, 药代特征,药代参数, 组织分布,血浆蛋白结合. 消除(尿,粪,胆),结构转化,药酶影响. 4类改根: 单次为主. 2类新途,5类改根 (第20条说明) 速,缓,控释者, 做单次多次 中药,天然药: (资料28) 1,4类:新单体有效成分:同化学药 6类: (第8,9 项说明, 未提动物药代),2 人体药代 化学药,生物药: 1类全新:全做,单次,多次,3
2、个剂量+ 临床 2类新途: 同上+ 临床 3类国内新:单次,多次,(临床剂量) + 临床 4类改根: 同上 + 临床 5类改剂: 特释做单次多次药代对比 + 临床 中药,天然药: 1类中有效成分单体: 全做,同化学药 *己获境外上市许可者:做人体药代 + 临床,二 药代学的基础背景,1 药代学 药物代谢动力学,药动学,PK 研究药物的吸收(A),分布(D),化学转化(M), 消除(E)等体内过程的规律(ADME). 2 临床意义 保障用药的有效性和安全性 I期: 决定给药方案,用法,用量,间隔时间 证实速释,缓释,控释特征. II期: 肝功差,肾功差,老人,进食影响 III期: 种族,代谢物,
3、对药酶的干扰,3 C-T 曲线,IV-1室,NV-2室,NV-1室,IV-2室,4 房室模型 一室模型 二室模型 ka-吸收速率常数 ke,k10-消除速率常数 k12-1室到2室的k k21-2室到1室的k Vd-表观分布容积 V1-1室的分布容积,ka,ke,ka,k10,k21,k12,Vd,V2,V1,5 药代动力学参数及其意义 1吸收 AUC 反映吸收程度 Ka反映吸收速度 2分布 Vd 是表观分布容积. Vd接近0.1 L/kg说明药物主要在血中 Vd1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象 3消除 包括排泄及代谢, ke,是消除速率常数 T1/2,T1/2,CL反映药物的消除速度.
4、4尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰,联用时应注意 5个体差异 AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者, 临床用药时应注意剂量调控.,AUC*,AUC,AUC*+,AUC+,四种曲线下面积 AUC,Cmax,Tmax,Cp,Tp,C = D / Vd Vd = D / C Vd = 体内药量/血中浓度 动物体重10kg A药10mg iv,血浓 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 药物全身分布 B药10mg iv,血浓10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在血中 C药10mg iv,血浓 0
5、.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到某脏器 实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”,Vd 表观分布容积,C-T曲线,lnC-T曲线,一室(少见) 二室(多数药物) 三室(与内源物相近者) 在lnC-T曲线中,便于直观分辨房室情况. 决定用药间隔的半衰期: 一室T1/2,二室T1/2,三室T1/2 现主张统一用T1/2z 终末半衰期,6 数据的选择 1) AUC ：有四种 AUC(0-t)梯形计算值 AUC(0-)梯形计算值 AUC*(0-t)积分拟合值 AUC*(0-)积分拟合值 2) Cmax :有两种 实测值(Cmax),拟合值(Cp)
6、3) Tmax :有两种 实测值(Tmax),拟合值(Tp) 4) Vd :有两种 以kg计算,如 2 L/kg 以人计算,如 120 L,7 主要参数 1)房室模型参数 血样 静注: 零时血浓(C0) Ke T1/2 Vd Cl AUC 非静注: Cp Tp Ka Ke T1/2 Vd Cl AUC 符合二房室模型者,还应报告 T1/2 T1/2 尿样 排出累加曲线,尿排总量,尿排率,2)非房室模型(统计距)参数 FDA规定要报,DFDA规定生物利用度要报 不受房室数的限制,客观性强,信息量少 AUC (Area Under Curve) 是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比 MRT (M
7、ean Residence Time) 是平均滞留时间. 与终末半衰期类似. VRT (Variance of Residence Time) 是滞留时间的方差 MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.,3)非线性模型的参数 某些药物的消除有限速因素, 当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为”非线性药代“ 其模型方程是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C) 其药代学特征是:静注的lnC-T曲线 开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线 其药代参数是: Vm 最大消除速率,反映限速时的消除速率 Km 米氏常数,反映曲线转
8、变中点的血药浓度,ln C-T曲线,C-T曲线,线性 C-T图上恒为曲线,线性 lnC-T图上恒为直线,非线性 lnC-T图上 曲线为主,低段趋直线,非线性 C-T图上 直线为主,低段趋曲线,9 药代动力学特征 线性或非线性动力学的比较 线性 非线性 AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加 T1/2 基本不变 大剂量时,T1/2延长 Cmax 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加 模型 房室模型 非线性模型 动力学 一级动力学 零级动力学 C-T图 曲线 直线 lnC-T图 直线 曲线 消除特点 恒比消除 恒量消除 浓度变化 无关 高段非线性,低段趋线性
9、药物 多数药物 少数药物,9 药代动力学特征 线性或非线性动力学的比较 线性 非线性 AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加 T1/2 基本不变 大剂量时,T1/2延长 Cmax 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加 模型 房室模型 米氏方程模型 动力学 一级动力学 非线性动力学 先零级,后一级 C-T图 曲线 先直线后曲线 lnC-T图 直线 先曲线后直线 药物 多数药物 少数药物,(二) 样本浓度测定 1 方法学论证 方法学探索试验的报告 标准品及内标的来源和纯度 标准曲线 线性范围,涵盖实测浓度.R 灵敏度 最低检出限,能测3-5个t1/2,或峰值的
10、1/10 特异性 干扰峰能分开 精密度 日内及日间差异(3个浓度X5次,RSD50% 稳定性 样本保存条件及时间的论证 可靠性 随行标准曲线,质控管,生物法重复2次 规范性 图谱整理,按规定的统一编号,2 特殊情况 用腹腔注射,麻醉时,应说明理由及方法 国内三家证明无法检测,可申请暂时免做 拟合失败:与数值偏离有关.一是拟合不出, 一是拟合出负值.这时有理由可舍去一点不用. 所有不用之点要加括号,并说明理由 1)离群值: 同时间点的 M2.5SD 之外者,可加括号不用. 但该点在前后点之中间者,则应留用. 2)中间缺失数据: 如凝血,溶血,或测不出 允许说明理由,该点加括号,不用.,平台假象,
11、滞后现象,尾点反跳现象,双峰现象,(四) 药代计算 1 主要软件 NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21, DAS,APK等软件 注意合法性,合理性,公认性 2 批处理 先用典型或多点的数据选择最佳房室模型 再按此模型进行统一计算,求均数标准差 3 现规定房室模型及统计矩参数都要报告 4 对大剂量组要做非线性分析, 判断药代特征.,(五) 药代试验中的注意事项 1 注意饮食对试验的干扰 食物种类,碳酸,酸性或合醇饮料,依从性 2 注意环境对试验的干扰 剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻 3 注意观察不良反应 药代动力学试验时, 应观察记录不良反应,5 注意检测方法的可
12、靠性 线性范围,最低检出限,塔板数,日间差,日内差 预期最高最低血浓范围,标准曲线的适时性, 参比药的选择及理由.内标的选用及理由 血样保存的条件及影响因素. 6 注意预试信息 AUC（0-tn)/auc(0-inf)是否大于80% 末次药浓是否小于药峰浓度中的10% 取样点是否合适,药峰附近如何增点 清洗期是否足够长 7 注意分布研究 时相性及再分布现象 血液,筋膜的干扰,脏器的取材,吸干,匀浆,(六) 缓控释制剂 1缓控释制剂必须做单次及多次药代 2多次药代应达到稳态 5-7个半衰期后,取到3个谷浓度 3末次给药后要做系列性的浓度测定 4要报告稳态时AUCss,Cav平均浓度,DF波动度,
13、DF=(Cmax-Cmin)/Cav,AUCss,Cav,Cmax,Cmin,Cav=AUCss/,缓释制剂应考虑释放速率(Kr)问题 Kr ka ke 常被误认为吸收很慢,消除更慢.其实药物本身未变,其吸收和消除与普通制剂是一样的. 只是加了缓释剂,释放一点吸收一点. 体内药少时,消除很少,血浓渐次上升. 血浓高了,消除也多一些,一面释放吸收,一面消除,达到平衡,血浓稳定.以后,释放渐少,血浓才慢慢下降. 所以主导血浓的因素是释放速率.,缓释制剂,普通制剂,三 人体药代,1 受试对象 健康志愿者,必要时可用患病志愿者. 男女兼有,19-45岁,相差10岁. 体重在标准体重10%,体重指数在2
14、0-27. 体重指数 = 体重kg/(身高M)2 注意观察,取样,监护.饮食的一致性 避免含醇及含炭酸饮料的干扰 2 测定方法 选用专一性强灵敏度高,误差小者 注意标准品及内标的来源和纯度 九项指标: 标准曲线,灵敏度,特异性,精密度, 准确度,回收率,稳定性,可靠性,规范性 3 试验药物 应是经药检合格的同批号制剂,4 试验设计 剂量在临床有效量及耐受量范围内 至少3个剂量,每组 8-12人,可同时试验 先初试 2 人做13-16点,每转折段选3-4点 研究中血样一般不得少于10点(11-13个点) 静注者取零时血药浓度(Co) 尿样应在用药前排空尿液 每隔2-4h 一次,收取24-48h的尿样 记录尿量,取一定容量尿液,冷冻备用,先初试2 人,各测15点,选出 0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 8 12 24 较合适的10个点(黄实心点),3 药物代谢动力学计算
