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1、MRSA肺部感染的抗菌治疗,坏死性肺炎,心内膜炎,骨髓炎,深部金葡菌感染,金葡菌的致病因子,Gordon RJ and Lowy FD. Clin Infect Dis 2008;46:S350-9.,金葡菌的致病因子,近 60% 医院分离的AS 是MRSA,美国：MRSA 在医院感染和社区感染,59%社区获得性皮肤软组织感染分离出MRSA,Styers D, et al. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2006;5:2. Moran GJ, et al. N Engl J Med. 2006;355:666-674.,美国每年感染死亡人数,No. of pat
2、ients died,Boucher HW and Corey GR. Clin Infect Dis 2008;46:S344-9.,2008年CHINET耐药监测显示G+菌检出率较高,* CoNS 凝固酶阴性葡萄球菌 一项自2008年1月1日至2008年12月31日中国CHINET细菌耐药性监测网中12所医院临床标本分离共11，052株G+菌株分布情况,G+菌检出率为30.5%；其中金葡菌检出率占32.2%,检出率(%),Fu Wang et al. Chin J Infect Chemother,2009;9(5):321-329,CHINET耐药监测显示 MRSA始终是最主要的耐药G+
3、菌,检出率(%),(年),1、Chin J Infect Chemother 2006;6(5):289-295。 2、 Chin J Infect Chemother 2008;8(1):1-9。 3、 Chin J Infect Chemother 2008;8(5):325-333。,各地区均显示MRSA及MRCNS检出率较高,Chin J Infect Chemother 2008;8(5):325-333。,肺部感染是ICU患者发生脓毒症最主要的原发病灶,腹腔内感染,Mathur P,et al. Indian J Med Res. 2005;122:305-8,呼吸道感染,外科伤口
4、感染,泌尿道感染,静脉 导管感染,呼吸道感染,20.4%,10.2%,4%,49%,16.3%,外科伤口感染,泌尿道感染,静脉导管感染,腹腔内感染,一项来自于2001.7-2001-12对140例ICU住院患者共发生152例次脓毒血症的起源、致病菌的研究结果,* Philippines: VAP data,Asian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92.,亚洲国家的HAP病原学研究,MRSA比MSSA致病性更强?,1. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17. 2. C
5、arbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36. 3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108. 4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411. 5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59.,死亡率相关性比较5： MRSA vs MS
6、SA,MRSA感染可能 增加死亡风险1 增加患病率2,3 延长住院时间2,3 增加住院费用1,2,4,耐药G+菌导致脓毒症死亡率更高,45%,27%,P0.007,死亡率 (%),10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,64%,24%,P 0.001,N=93,N=101,MSSA脓毒血症,MRSA脓毒血症,VSE脓毒血症,VRE脓毒血症,90%,肠球菌脓毒血症2,金葡菌脓毒血症1,1. Blot SI,et al. Arch Intern Med.2002;162:2229-35 2. Lucas GM,et al. Clin Infect Dis.1998;26:1
7、127-33,30/47,9/38,MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；VSE：万古霉素敏感肠球菌。,Antimicrobial Treatment,药物,1、万古霉素（vancomycin）、替考啦宁（teicoplanin） 2、利奈唑胺（linezolid） 3、替加环素（tigecycline） 4、达托霉素（daptomycin） 5、其他药物 CoSMZ 氟喹诺酮 利福平 氨基糖苷 夫西地酸钠,英国预防及治疗耐甲氧西林金葡菌(MRSA)指南(2009),呼吸道感染,支气管扩张、慢性化脓性肺疾病，如无伴发肺炎，利奈唑胺因其良好的肺组织穿透能力，作为唯一药物推荐使用(推荐等级IC)
8、糖肽类或利奈唑胺治疗肺炎感染，是推荐使用的MRSA病原性制剂(推荐等级IA),F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,万古霉素敏感MRSA的MIC值出现高漂现象,MIC (g/mL),新英格兰医学中心的体外研究比较了2002和2005分离到的菌株对于万古霉素的MIC值 自血标本分离的MRSA，其MICs值明显升高,0,10,20,30,40,50,60,0.25,0.5,1,2,百分比(%),Golan Y, et al., abstract, 44th Annual Meeting of
9、 the IDSA. Toronto. October 12-15, 2006.,2002年,2005年,万古霉素敏感MRSA的MIC值出现高漂现象,MRSA对万古霉素的MIC值出现高漂现象,Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:788-94,MRSA对万古霉素的MIC1ug/mL比例增加,一项对自1991年至2005年的414例给予万古霉素治疗的MRSA菌血症患者进行的前瞻性研究，通过E试验法测定万古霉素的MIC值，目的在于评价万古霉素的MIC值与MRSA菌血症死亡率之前的关系。,百分比(%),万古霉素MIC值呈逐年增加趋势,
10、Soriano A et al. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:193200,金葡菌对万古霉素MIC越高，治疗成功率越低,(g/mL),MIC0.5,1.0 MIC 2.0,P=0.01,46.1%,n=9,n=21,治疗成功率(%),随着MIC值的升高，万古霉素治疗MRSA菌血症的成功率显著降低,一项自1998年7月至2001年11月，对30例菌血症进行的回顾性分析研究结果显示,Sakoulas G et al. Journal of Clinical Microbiogogy. 2004;42:2398-2402,万古霉素MIC值越高，治疗失败
11、率越高,Lodise TP et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2008;52(9):3315-3320.,死亡率(%),平均时间(天),24/66,4/26,12/66,3/26,P=0.049,P=0.5,P=0.02,万古霉素MIC值升高显著延长患者住院时间，同时亦显著增加患者死亡率,一项对自2005年至2007年接受万古霉素治疗的MRSA菌血症患者进行的回顾性队列研究，目的在于评价万古霉素MIC值与其疗效之前的关系。,Hetero-VISA (h-VISA）异质型VISA h-VISA对万古霉素的MIC为1-4mg/l，是VISA
12、的前体，常在接触万古霉素后产生VISA，可能是万古霉素治疗失败的原因之一。 韩国19981999，4483株临床分离金葡菌中， h-VISA为24（0.54%）， VISA为0。 日本19911998，978株中， h-VISA为23株（2.4%）， VISA为0 ； h-VISA出现早、且非罕见。,vs,Clinical Infectious Diseases 2007; 45:S1915,斯沃PK/PD要点,吸收： 口服给药吸收迅速，生物利用度为100%，故口服或静脉内给药无需调整剂量 首次给药后1-2小时达最大血药浓度 分布： 组织蛋白结合率低，31% 强大体液和组织穿透性，能迅速广泛分
13、布于不同脏器组织中 代谢： 肝代谢为主，且不经P450酶代谢，对P450酶无诱导作用 潜在药物相互作用风险低 排泄： 肾清除占所给剂量80-85%，30%原型代谢产物，潜在肾损风险低。 粪便排出所给剂量7-12%（主要为代谢物） 半衰期：5h,利奈唑胺在各种组织中均具有良好的穿透率,利奈唑胺在肺组织中具有较高的浓度,一项前瞻性，开放性研究比较斯沃在25名健康受试者肺组织中达稳态时肺上皮衬液/血浆浓度研究结果,*口服斯沃600mg，每12小时一次， 共给药5剂,Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.,
14、斯沃作用机制研究新进展抑制外毒素,流行病学调查资料显示,近年来由G+菌及外毒素引起的脓毒症和脓毒性休克明显增多,目前已达脓毒症发病率的50%以上 斯沃独特的抑制蛋白合成的作用机制已受到学者的关注 相关文献报道斯沃通过抑制蛋白合成从而可能抑制金葡菌外毒素的释放，同时起到相关的保护作用,利奈唑胺有效减少细菌致病因子释放,释放TNF (pg/ml),利奈唑胺(%MIC),12.5,Bernardo K et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:546-55,金葡菌生存率和PVL*基因的关系,Rubinstein E et al. Clin Infect
15、Dis 2008;46:S375-85 *.PVL:杀白细胞素 (Panton-Val-entine leukocidin，PVL),利奈唑胺显著抑制PVL合成,J Antimicrob Chemother 2002; 50:66572.,2008年9月刚刊载 首个中国人群中进行 随机、双盲、对照 多中心研究,International Journal of Antimicrobial Agents 32 (2008) 241249,首个斯沃在中国的临床研究,利奈唑胺与替考拉宁治疗G+菌感染的回顾性研究 C.Tascini. et.al. Journal of Chemotherapy. 20
16、09;21:311-316.,47/58,94/111,31/37,110/132,7/9,56/82,18/29,45/62,P0.002,临床有效率(%),研究结果显示：无论是单一治疗、联合用药或经验性治疗，利奈唑胺均显著优于替考拉宁,C.Tascini. et al. Journal of Chemotherapy. 2009;21:311-316.,研究结果显示：利奈唑胺治疗金黄色葡萄球菌及肠球菌感染的疗效更为卓越,SA:金葡菌 MRSA:耐甲氧西林金葡菌 CNS:凝固酶阴性葡菌 MR-CNS:耐甲氧西林-凝固酶阴性葡菌 VRE:耐万古霉素肠球菌,18/27,54/66,16/25,42/52,14/19,26/31,13/17,20/25,8/11,23/25,12/13,4/4,7/9,37/48,84/93,10/16,23/35,细菌学有效率(%),p
