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1、第三节 药物的定量构效关系,Quantitative Structure-Activity Relationships,药物的构效关系,药物化学的中心内容之一。 早年构效关系通常是研究药物的结构发生变化时生物活性的变化趋势，即活性的有无、增大或减少。 尽管一百多年前曾有人试图利用数学模式来表示化合物的化学结构与生物活性间的关系， 但限于当时的科学水平，缺乏表示药物化学结构的参数，并无实质的突破。,定量构效关系的建立,在二十世纪六十年代，Hansch和藤田 确定了定量地研究构效关系的科学构思和方法。 把有机化学家Hammett在三十年代提出的，有关取代基的电性或立体效应对反应中心的影响可以定量地
2、评价并可外延的原则，用于处理药物分子与生物系统相互作用和化学结构的关系。,学习内容,一、定量构效关系使用的参数 二、Hansch方程的导出 三、定量构效关系方法的实施和应用 四、Hansch方程的发展,一、定量构效关系使用的参数,定量构效关系试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系。 1）定量表示生物活性的参数； 2）定量表达化合物的整体结合或局部结构产生的理化性质的参数。,生物活性参数,生物活性参数由生物效应及相应的剂量两者来表示。 有定性和定量两种类型的生物活性数据。 只表示有无活性的定性数据，在定量构效关系中使用极少。 ED50, TD50, TD50/E
3、D50, LD50 +, +, +, - 抗过敏试验，兔Arthus反应法,定量的指标,标准的生物活性反应（Standard Biological Response） 如生物活性表示为化合物的ED50（半数有效量）或LD50（半数致死量）； 用固定的化合物的量达到的反应（Response for a Fixed Dose）。,剂量效应曲线图,采用标准的生物活性反应的剂量的数据,由于固定剂量的生物效应的数据，可能十分大或十分小，甚至在测定的误差范围内； 而标准的生物活性反应的剂量的数据，虽然测定时要用较多的药物和生物实验材料，但误差较小，重现性好。,剂量单位,为使不同分子量大小的化合物有比较性，
4、 采用摩尔浓度或摩尔量/公斤， 式中BA表示生物活性，MW为药物的分子量，D为剂量，P是效应的百分数,化学结构参数,在定量构效关系研究中，用基团的电性参数、立体参数、疏水参数（脂水分配参数）以及结构参数来定量表示化合物的结构特征。,参数的获得,需用化合物测定， 可根据已有数据进行计算。 后者可推算未合成的化合物的数据，使之可以进行定量构效关系的研究，进行活性预测。,电性参数,疏水性参数,立体参数,Verloop多维立体参数,Verloop多维立体参数L、B1B4可以从原子的Van Der Waals半径及键长键角计算。,二、Hansch方程的导出,Hansch等人根据药物作用的大小的两个决定因
5、素： 1、到达受体表面药物的浓度， 2、药物与受体的亲和力及药物的内在活性，并认为到达受体表面药物的浓度由脂水分配系数logP决定，,Hansch方程的推导,药物产生活性的强弱取决于受体表面药物浓度，药物与受体的内在活性。 BA 生物活性，A 几率， Kx 限速的平衡常数,Hansch方程的推导,几率符合正态分布，影响随机运行的因素为lgP,Hansch方程,. 为logP的抛物线方程，当logP用p代替时可得 ,抛物线方程,表明药物有最适的logP（即logPo）或p（即po）。 即在logPo（或po）时，药物具有最大的生物活性；低于或高于logPo（po）时活性均降低。 s、Es或其他电
6、性参数、立体参数，来表示药物与受体间相互作用的情况,三、定量构效关系方法的实施和应用,简介,近三十年来，发表的定量关系式已逾千个， 在预测同源物的生物活性，药物选择性，药物代谢动力学的研究及了解药物作用机制等方面均取得了一定的成绩。,QSAR研究链端脒基上的取代基,药物AM715的发现,1962年发现了萘啶酸（NalidixicAcid）具有制菌作用。 古贺等人利用喹啉酮酸为母体，考查6，7，8位引入取代基对抗菌活性的影响。,6-位取代基,考查p、sm、sp、F、R、Es、MR等参数， n=8 R=0.989 S=0.108 Es(6)0=-0.66 发现Es与生物活性有显著的相关,8-位取代
7、基,n=7 R=0.978 S=0.221 B4(8)0=1.83,6，7，8位单取代化合物,QSAR关系式 n=25 R=0.9789 S=0.205 （3）式中I为指示变量，当7位有取代基时I=1。 （3）式指出的最适条件为Es(6)=-0.65 B4(8)=1.84 I=1 即当7-位有取代基时比没有时的活性要大20倍。,对7-位取代基进行考查,n=22 R=0.94 S=0.24 式中I为指示变量，当取代基中有NCO结构时I=1，式中的系数为负值，说明有这种结构对活性不利。 最适的p值为-1.38。化合物AM715中哌嗪基的p值为-1.74，F的Es值为-0.46，均说明（4）及（1）
8、的合理性与预见性。 8-位甲基为最适合的取代基，但从合成的角度来考虑，以没有取代基较易合成。,对1-位考查,n=8 R=0.955 S=0.126 L(1)0=4.17 乙基的L=4.11，故为适当的取代基。,研究结果,合成了在喹啉酮酸的母核上，1-位为乙基，7-位为哌嗪取代，6-位为氟取代的AM715。 其lg（1/MIC）预计值为6.38，实测值为6.63。 表明方程有较好的预见性。,研究结果,AM715现已上市，即为现常用的诺氟沙星。,四、Hansch方程的发展,1、将多取代化合物的疏水性参数及立体参数由取总和改进为根据取代基位置不同，分别考察各位置上取代基对生物活性的影响。 2、引入各
9、种多元统计的数学方法， 如：聚类分析，逐步回归和判别分析。使参数的处理更为合理。,Hansch方程的发展,3、引入指示变量（indicator variable，dummy parameter） 作为一种参数。指示变量是采用有或无两种情况来表示化合物的结构变化。 可使化学结构上有两处以上变化的同源物或结构变化较大的化合物可放在一起进行定量构效关系的研究。,Hansch方程的发展,4、引入其它数学模型,3D-QSAR,已具有X-射线结晶学数据的酶可通过计算机显示三维结构， 把抑制剂或底物与酶的活性部位结合， 以分子结合的图形与定量构效关系的研究相结合。,计算机辅助药物设计,定量构效关系是上个世纪
10、六十年代计算机与生物科学结合的一个产物，它极大地推动了新药设计的发展。随着计算机与生物科学的长足进步， 计算机辅助药物设计应运而生，使新药设计进入了一个全新的阶段。,Hanschs Philosophy,“The two major forces in drug research are organic chemistry and pharmacology. It is the interaction of these two efforts that produces the fall out of screening.,Hanschs Philosophy(续),The greatest possibilities for innovative drug discovery depend on an innovation in the test systems developed by the biochemists and pharmacologists: QSAR can influence the direction of organic chemist which produces the indispensable new compounds.”,谢谢！,
