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1、急性冠脉综合征 硝酸酯临床应用评价,首都医科大学附属朝阳医院 杨新春主任,内 容,硝酸酯发展简史 ACS的综诉 硝酸酯在ACS的应用 硝酸酯临床试验分析 硝酸酯静脉制剂质量分析 硝酸酯临床应用特殊问题,硝酸酯-悠久的历史,硝酸酯-悠久的历史,1947年，瑞典药厂 Kabi Vitrum 长作用的油，片剂 1956年，美国， Ives-Cameron 重复研究30年代 Krantz工作 三年 1959年，“Isordil”(瑞典已用12年)。 “Risordan” 法国 1963年，Schwarz , “Isoket”5mg 1974年,报告二硝酸异山梨酯的代谢产物单硝酸异山梨酯，2-单硝和5-
2、单硝 1978年Schwarz Pharma在德国上市“Elantan , Boehringer Mannheim 生产出“Ismo”，世界上最早的两个产品,硝酸盐药理学及临床实践应用历史,18751950 解除心绞痛 19501970 预防心绞痛发作 1970 心力衰竭，急性心肌梗塞 1980 抑制血小板凝集 改善血液粘度 心肌缺血性代谢受损的正常化 1987 分子水平作用机制 EDRF=NO , 有机硝酸盐主要作用为通过 细胞内生物转化,Isosorbide dinitrate得到发展，1946年报告上述结果。 1974年,报告二硝酸异山梨酯的代谢产物单硝酸异山梨酯，2-单硝和5-单硝,硝
3、酸酯 - 悠久的历史,80年代以前 透壁/非透壁（心内膜下） 80-90年代 Q-波/非Q波 90年代以后 ST段抬高/非ST段抬高,ACS分类的演变,ST段抬高的ACS (STEMI) 无ST段抬高的ACS UAP 非ST段抬高AMI,ACS分类,斑块上血栓形成 管壁动力性（冠脉痉挛/收缩） 进行性机械性阻塞 炎症和/或感染 继发其它原因心绞痛,Ref:J.of the American College of Cardiology Vol. 36, No. 3, 2000,最主要的原因,ACS机制,泡沫细胞,脂质条纹,中层受损,粥样斑块,纤维斑块,继发损伤/破裂,内皮损害,first dec
4、ade,Third decade,Forth decade,Adapted from Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.,冠脉疾病机理,Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7.,中层, T淋巴细胞, 巨噬细胞 泡沫细胞（组织因子）, “激活的” 内膜平滑肌细胞 (HLA-DR+), 正常平滑肌细胞,纤维帽,内膜,脂核,管腔,粥样斑块的解剖,增厚的内膜,管腔,脂质沉积,ACS机制：血栓学说,斑块破裂 血小板激活、聚集 凝血酶激活与纤维蛋白结合,ACS 机制： 冠脉痉挛,心外膜下传导动脉一过性收缩导致心肌缺血： 变异
5、型心绞痛 混合型心绞痛 猝死 长时间冠脉持续痉挛导致冠脉管腔由部分阻塞变为完全阻塞梗塞；或因冠脉痉挛挤压原有的粥样斑块使其破裂出血继发血栓,ACC/AHA 指南 急性心梗治疗建议,从指南变化看硝酸酯治疗地位,以最近ACC/AHA公布的2005慢性心衰指南为例 同为IIa类药物的地高辛和硝酸酯 地高辛从LevelA改为LevelB 硝酸酯与肼苯哒嗪的联用LeveIB,迅速！完全！恢复心肌缺血区冠状动脉血流 心电图分辨ST段或T波的改变 缓解胸部不适症状 再灌注心率失常(缓慢的心室心动过速 心室自身节律) 维持血流动力学的稳定,ACS治疗目标,ACS缺血心肌的舒张功能不全,左室被动顺应性 心肌细胞
6、主动舒张（耗能的过程）,心肌梗死后左室重塑,急性心肌梗死 (数小时),梗死扩张 (数小时数天),球型重塑 (数天数月),缺血急性加重导致心室功能进行性恶化,每一急性事件，血流动力学的不稳定/心肌损伤将导致心室功能障碍和心室重构的进程。,ACS综述 硝酸酯的应用基础 硝酸酯临床试验分析 硝酸酯临床应用特殊问题,药物治疗的目的,硝酸酯用于心绞痛的治疗,通过扩张静脉 降低前负荷,通过降低动脉阻力 降低后负荷 降低血小板聚集,增加包括缺血区 域的冠脉灌注， 逆转冠脉痉挛,Porseuilles Formula, r4 Q= (P1-P2) 8L r 12 11.1 Q 116 1 1.46 阻力 1
7、1/16 1 0.73,硝酸酯究竟是如何起作用的 - EDRF 内皮依赖性血管舒张因子,内皮细胞:产生 NO,血小板,cGMP,血管平滑肌细胞,NO,NOSC,L-arginine,L-NMMA,-,NOSi,NO,sGC,cGMP GTP,舒张,内皮细胞,硝酸酯代替破损的内皮细胞释放NO,硝酸酯和EDRF的作用,平滑肌细胞,内皮细胞,硝酸酯,EDRF内皮依赖性血管舒张因子,NO,EDRF = NO,Guanylate cyclase,cGMP,Ca2+,舒张,激活,硝酸酯剂量效应关系,硝酸酯血液动力学效应,平滑肌细胞舒张 扩张血管,降低前负荷,降低后负荷,血管阻力,冠脉痉挛,抑制心脏输出阻力
8、t,PCP / PAP,心室舒张末压,舒张张力,冠脉血流,心输出量,静脉,扩张静脉 容量血管,小动脉,扩张外周阻力血管,冠状血管,扩张冠状血管,最佳O2平衡,O2 消耗,O2 供,PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure,硝酸盐心血管药理,扩张心脏表面冠脉 扩张100m小动脉,侧枝循环再分布 血流重新分布：心肌外膜内膜 解除自发和运动诱发的痉挛，扩张可扩张的狭窄血管 减轻前、后负荷： 室壁张力、氧耗量,硝酸酯可能的有益作用,扩张冠状动脉 降低心脏前、后负荷 使血流向心内膜的易损区重新分布 可用于高血
9、压危象治疗 用于成人呼吸窘迫综合征 改善心室重构 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 保护血管内皮防止过氧化 抑制LDL过氧化,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,二硝酸异山梨酯和aspirin在AMI前治疗,动物研究二者的连用可增加血中的 NO 和 PGI2，可产生一系列的细胞和分子水平作用，预防心肌缺血,Nitric oxide and prostacyclin pathways: an integrated mechanism that limits myocardial infarction prog
10、ression in anaesthetized rats. Pharmacol Res. 2006 53(4):359,ACS综述 硝酸酯在ACS的应用基础 硝酸酯临床试验分析 硝酸酯临床应用特殊问题,硝酸酯静脉制剂,硝酸甘油 二硝酸异山梨酯 5-单硝酸异山梨酯,静脉注射途径特点,药物立即与组织接触并可精确调节剂量 立即可以达到峰值血药浓度 为达到稳定治疗水平需要短期内附加给药 对治疗水平和中毒水平接近的药物静脉给药有优势 进入血管的药物不宜移出,Nitroglycerin静脉给药,Nitroglycerin administration should be controlled by a
11、volumetric infusion pump. A continuous intravenous infusion is started at 5ug/min and rapidly titrated by increments of 10ug/min every 3to 5 minutes, until the desired end-point is reached or hypotension occurs.,Barsan et al. Emergency drug therapy,药代动力学特点小结,硝酸甘油 二硝酸异山梨酯 单硝酸异山梨酯 起效时间 1-3 min. s.l. 1
12、-5 min.s.l. 10-15 min oral 15-30 min. oral 消除半衰期 t 2-4 min. 30-40 min 4-5 hrs 生物利用度 55% (t.d.s.) 40-60% s.l. 100% oral 20-30% oral 首过代谢 强 有 无 脂溶性 活性代谢产物 无 IS-2-MN 无 IS-5-MN 剂型 舌下/静脉 口服/静脉 口服 贴膜,对静脉硝酸酯的临床要求,迅速起效并达到稳态 以便于临床调整剂量 不易引起心动过速 以避免心肌氧耗的增加 不易引起低血压 半衰期较短 方便治疗方案的调整 与其它治疗药物（如肝素）不易发生相互作用,硝酸甘油 在静点2
13、4小时内产生耐药性,静脉硝酸酯治疗伴大量助溶剂进入体内,以硝酸甘油为例 硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液1 如果硝酸甘油3mg/h iv,连续24小时,进入体内的无水酒精为 3mg245mg/ml=14.4ml,1 中华人民共和国药典 1995,GTN 与ISDN静脉滴注血药浓度比较,5单硝口服给药起效快于静脉,5mg/h 连续4h静滴,有效血药浓度区域,Studies on the pharmacokinetics of three nitrate drugs after different routine administration Juncheng etl.,结 论,口服宜选用IS
14、MN各种制剂 静脉宜选用ISDN制剂,静脉硝酸异山梨酯临床应用,不稳定性心绞痛尤其血管痉挛因素参与 急性心肌梗死急性期 急性左心衰竭，包括肺水肿 急诊介入治疗 冠状动脉旁路移植术的治疗 存活心肌的检测,High-dose nitrate in the immediate management of unstable angina :optimal dosage, route of administration,and therapeutic goals; Cotter G etal(1998): Am J Emerg. Medicine 16,219-224,大剂量ISDN iv 治疗不稳定性
15、心绞痛,试验目的和方法,目的:确定ISDN 在不稳定性心绞痛急症治疗的最佳给药途径和剂量 试验设计:,72例 有典型ST段压低的不 稳定性心绞痛病人,A组(n=38) 异舒吉静推 (1mg 每三分钟一次),B组(n=34) 舌下气雾(5mg ISDN 每10分钟一次),连续监测血压,ECG,胸痛分数,下一个ISDN 剂量仅 在合适的情况下才可给予.,剂量调整,ISDN 连续治疗直至 病人疼痛缓解 或 平均动脉压下降5-20% 或 收缩压100mmHg 初始治疗后,所有病人均静脉点滴ISDN ,剂 为初始治疗剂量的总和维持,结 果,静脉治疗的病人 舌下治疗的病人 最佳血压 下降 68% 41% 胸痛缓解 97% 56% ST段压低的 57% 27% 改善 控制心肌缺血 7.03.4mg 8.7 3.8mg 最佳剂量,结 论,异舒吉静脉推注对不稳定性心绞痛是安全有效的: 有最佳的血压下降 胸痛缓解 ST 段压低的改善 无低血压危险 对不稳定性心绞痛有最佳的心肌缺血控制 方便及安全操作,对移动急救车亦如此,Cooling Down Unstable Ang
