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1、生物碱,Alkaloids,天然药物化学,二、结构分类 (Structure classification),三、理化性质（physico-chemical properties）,五、结构测定 (Structure determination),四、提取分离（Extraction and isolation),生物碱,一、概述（Overview),一、概述,十九世纪德国学者F.W.Sertrner从鸦片中分离出吗啡碱(morphine)。 现从自然界中分离得到约10000种。 全国医药产品大全中收载的药物及其制剂达六十余种。,一、概述,鸦片中的吗啡(morphine)镇痛作用 麻黄中的麻黄碱
2、(ephedrine)止喘作用 长春花中的长春碱（vincristine)抗癌活性 黄连中的小檗碱(berberine)抗菌消炎作用 颠茄中的莨菪碱(hyoscyamine)解痉作用,植物中的生物碱大多有明显生理活性：,一、概述,植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用容易成瘾。,普鲁卡因 procaine (合成品)局麻药,古柯碱 cocaine （可卡因）,生物碱结构研究为合成药物提供了线索：,二乙胺,氨基酸、多肽、蛋白质、核酸,下列化合物哪些是生物碱？,指天然产的一类含氮的有机化合物； 多数具有碱性且能和酸结合生成盐； 大部分为杂环化合物且氮
3、原子在杂环内；,一、概述, 分布（Distribution) 存在于一百多个科中如：豆科、茄科、防己科、罂粟科、毛茛科等植物中。, 生物碱的定义(Definition of Alkaloids),一、概述,1. 游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。 2. 成 盐：柠檬酸、酒石酸(有机酸) ；乌头酸、绿原酸(特殊的酸类); 硫酸、盐酸等(无机酸) 。 3. 苷 类：以苷的形式存在于植物中。 4. 酯 类：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯形式存在。 5. N-氧化物：植物体中的氮氧化物约一百余种。, 存在形式(Pattern of existence),一、概述, 命名规则 1.类型的命名
4、 基核的化学结构，如吡啶、喹啉、萜类等； 以来源植物命名，如石蒜科生物碱等。 2. 单体成分的命名 以植物来源的属、种的名称命名；如 一叶萩碱 也有以生理活性或药效命名，如：吗啡(使睡眠) 以人名命名的；如：pelletierine,一、概述, 分类方法 1. 按植物来源分类； 如：石蒜生物碱，长春花生物碱； 2. 按化学结构分类； 如：异喹啉生物碱、甾体生物碱； 3. 按生源结合化学分类； 如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。,二、结构分类 (Structure classification),三、理化性质（physico-chemical properties）,五、结构测定 (Structur
5、e determination),四、提取分离（Extraction and isolation),生物碱,一、概述（Overview),自学思考题：,1、请查阅文献资料，画出以下三种药用生物碱的 的结构，并说明它们的结构类型、植物来源、临床 功效、以用新药开发情况（请交书面报告）。 A：喜树碱 (camptothecine) B：长春碱 (vinblastine) C：石杉碱甲 (huperzine A),2、请写出下列生物碱结构的二级结构类型和主要生物活性。,二、结构分类 (Structure classification),三、理化性质（physico-chemical properti
6、es）,五、结构测定 (Structure determination),四、提取分离（Extraction and isolation),生物碱,一、概述（Overview),三、理化性质,（一）一般性质： 性状、旋光性、溶解性 （二）生物碱的检识： 沉淀反应、显色反应 （三）碱性 共轭效应、诱导效应、空间效应,三、理化性质（一）一般性质,（一）一般性质 1.形态多为结晶固体，少为粉末；有熔点。 少数常温下液体（多不含氧，若含多成酯键）,三、理化性质（一）一般性质,2.颜色多为无色或白色，少数有色。,（有长的共轭体系）,三、理化性质（一）一般性质,一叶萩碱成盐后则无色。,一叶萩碱 （黄色）,
7、。,三、理化性质（一）一般性质,3. 味 觉多具苦味，如小檗碱。 4. 旋光性多为左旋光性。 有的产生变旋现象。 如：烟碱 中性溶液左旋光性 酸性溶液右旋光性 多数左旋体呈显著生理活性。,三、理化性质（一）一般性质,*酸、碱均为1%。,5.溶解度(solubility) (1)游离碱,类别 极性 溶解性 H2O CHCl3 H+ OH-,非酚性 较弱 脂溶性 + + ,季铵碱 强 水溶性 + + +,氮氧化物 半极性 中等水溶 + + +,两性: Ar-OH 较弱 脂溶性 + + + -COOH 强 水溶性 + + +,三、理化性质（一）一般性质,6.溶解度 (1)游离碱 少数酚性碱，由于各种
8、原因而导致不溶碱水中。 如：,三、理化性质（一）一般性质,6.溶解度 (2)成盐生物碱 多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。 含氧酸盐的水溶性往往较大。 与大分子有机酸所形成的盐水溶性差 与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。,三、理化性质 （二）生物碱的检识,（二）生物碱的检识(Detection of alkaloids) A. 沉淀反应(precipitation reaction) 用途： 鉴别试管反应、TLC或PC显色剂； 提取分离检查是否提取完全。,三、理化性质（二）生物碱的检识,A、沉淀反应(precipitation reaction) 1.沉淀试剂 金属盐类 碘-碘化钾（Wagn
9、er）KI-I2 棕褐色沉淀 碘化铋钾（Dragendoff）BiI3KI 红棕色沉淀 碘化汞钾（Mayer试剂）HgI22KI 类白色沉淀 若加过量试剂，沉淀又被溶解 氯化金(3%)（Suric chloride）HAuCl4 黄色晶形沉淀,A、沉淀反应(precipitation reaction) 1. 沉淀试剂 酸类硅钨酸(Bertrand试剂)SiO212WO3 乳白色 酚酸类苦味酸(Hager试剂) 2,4,6-三硝基苯酚 黄色 复盐 雷氏铵盐(Ammoniumreineckate) 硫氰酸铬铵试剂 生成难溶性复盐 紫红色,三、理化性质（二）生物碱的检识,A 沉淀反应(precip
10、itation reaction) 2.反应原理：生成更大多分子复盐和络盐,三、理化性质 （二）生物碱的检识,A、沉淀反应(precipitation reaction) 3.沉淀反应条件 （1）通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行； （若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀） （2）在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量50%； （当醇含量50%时可使沉淀溶解） （3）沉淀试剂不易加入多量。 （如：过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解）,三、理化性质 （二）生物碱的检识,A、沉淀反应(precipitation reaction) 4.结果的判断 （1）鉴别时每种生物碱需采用三种以上沉淀试剂； （沉淀试剂
11、对各种生物碱的灵敏度不同） （2）直接对中药酸提液进行沉淀反应，则 阳性结果不能判定生物碱的存在 阴性结果可判断无生物碱存在 氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等 + 沉淀试剂沉淀,三、理化性质 （二）生物碱的检识,常规提纯方法（排除水溶性成分的干扰）,中草药水提液,CHCl3,H2O,H+/H2O,OH- / CHCl3萃取,H2O,CHCl3,氨基酸、蛋白质 多糖、鞣质等,三、理化性质 （二）生物碱的检识,特例: 麻黄碱、咖啡碱： 不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀。,三、理化性质 （二）生物碱的检识,三、理化性质（三）碱性,（三）碱性(alkalinity) 1.碱性的来源,碱性强弱的表示方
12、法,三、理化性质（三）碱性,2.碱性强弱的表示方法,三、理化性质（三）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （1）杂化方式,三、理化性质（三）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （2）电子效应诱导效应(inductive effect),连接供电基团多，则使碱性增强。,（a) 供电基团多，则使碱性增强。,但是叔胺 仲胺,三、理化性质（三）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （2）电子效应诱导效应(inductive effect),b）氮原子附近若有吸电基团，碱性减弱。,三、理化性质（三）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （2）电子效应诱导效应(inductive effect),c) 场效应, 碱性降低。,三、理化
13、性质（三）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （2）电子效应共轭效应(conjugated effect),a)氮原子孤电子对处于P共轭体系时，碱性减弱。,毒扁豆碱,苯 胺 型,三、理化性质（三）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （2）电子效应共轭效应,烯 胺 型,N- 甲基2甲基二氢吡咯 pKa 11.4,三、理化性质（三）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （2）电子效应共轭效应,烯 胺 型,士的宁PKa8.20 新士的宁PKa3.8,三、理化性质（三）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （2）电子效应共轭效应,酰 胺 型,三、理化性质（三）碱性,叔胺分子碱性降低,3.影响碱性强弱的因素 （3）空间（立体）因素
14、,三、理化性质（三）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （4）分子内氢键(intramolecular hydrogen bond),若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。 （指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键）,三、理化性质（三）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （4）分子内氢键,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （4）分子内氢键,3.影响碱性强弱的因素 （4）分子内氢键,三、理化性质（二）碱性,三、理化性质（三）碱性,3.影响碱性强弱的因素 5)分子内互变异构(tautomerization),三、理化性质（三）碱性,3.影响碱性强弱的因素,分子内互变异构,三、理化性质（三）碱
15、性,3.影响碱性强弱的因素 分子内互变异构,N原子处在稠环的“桥头”张力较大,三、理化性质（三）碱性,3.影响碱性强弱的因素 5)分子内互变异构 互变异构的条件： 环叔胺分子，氮原子的、位有双键； 环叔胺分子，氮原子的位有-OH； 处于稠环桥头的N，不能异构化。,三、理化性质（三）碱性,3.影响碱性强弱的因素 碱性强弱：,胍基,三、理化性质（三）碱性,比较碱性强弱：,比较下列各组化合物的碱性,比较下列各组化合物的碱性,比较下列各组化合物的碱性,p162,比较下列各组化合物的碱性,比较下列各组化合物的碱性,二、结构分类 (Structure classification),三、理化性质（physico-chemical properties）,五、结构测定 (Structure determination),四、提取分离（Extraction and isolation),生物碱,一、概述（Overview),四、提取分离（一）提取,（一）提取得到总生物碱 1. 溶剂法 A) 水、酸水 B) 醇酸水法 C) 碱化有机溶剂法 2. 离子交换树脂法 3. 沉淀法 酸提碱沉
