天然药物化学 (2)

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1、第一章 总 论,主讲：陈欲云 E-mail：,2019年4月17日1时10分,2,第一章 总 论,第一节 绪论 第二节 生物合成 第三节 提取分离的方法 第四节 结构研究的方法,抗肿瘤药物,抗菌药物,天然药物化学 选用人民卫生出版社，吴立军主编，第六版教材 45学时 考试课 包括十一章内容，其中第十一章自学 考核方式：平时成绩40%+60%卷面成绩 平时成绩：出勤+文献汇报50%+作业50%,第一章 总 论,1.掌握：天然药物常用的提取方法和分离方法；各类吸附剂的特点及分离化合物的基本原理及其影响因素；1H-NMR、13C-NMR谱特征及其解析方法。 2.熟悉：天然药物化学研究范围和课程的学习

2、重点；各类化合物的生物合成途径。 3.了解：常见二维核磁共振谱的分类及应用；ORD谱的应用范围和八区律的使用方法；天然药物化学的发展简史及其最新研究进展。,2019年4月17日1时10分,7,第一章 总 论,第一节 绪论 第二节 生物合成 第三节 提取分离的方法 第四节 结构研究的方法,2019年4月17日1时10分,8,第一节 绪 论,天然药物化学是药物化学的一个分支学科。它主要用现代科学理论和技术方法研究天然药物中化学成分的一门学科；具体内容包括主要类型的天然药物的化学成分的结构特点、物理化学性质、提取分离方法、结构测定等。 天然药物来源: 植物（为主）、动物、矿物、微生物等天然药物中的活

3、性成分是其药效的物资基础。,一、定义,2019年4月17日1时10分,9,第一节 绪 论,第一节 绪 论,曲克芦丁： 3，47-三0-(2-羟乙基)-5羟基黄酮-3-芸香苷,第一节 绪 论,2019年4月17日1时10分,12,1769年，舍勒 酒石 钙盐 酒石酸 苯甲酸（1775）、乳酸（1780）、 苹果酸（1785）、没食子酸（1786） 1575年，医学入门记载，用发酵法从五倍子中得到没食子酸的过程。,第一节 绪 论,二、天然药物化学的简要发展历程,2019年4月17日1时10分,13,天然药物化学的发展离不开现代科学技术的进步,1804年-1806年发现吗啡，1925年提出正确结构，

4、1952年人工合成，耗时150年,第一节 绪 论,2019年4月17日1时10分,14,近30多年的科学技术进步，特别是将波谱解析方法（NMR、MS、IR、UV）用于推导化合物的结构，甚至用X晶体衍射来确定化合物结构的发展，以及分离手段的进步，天然药化的发展速度大为加快，发现的新化合物数目大为增加，微量成分、水溶性成分的分离、提纯；稳定性差的活性物资的分离等也不再是难题了。 天然药物化学本身也已不再是原先的分离提取、结构鉴定，而是逐步发展成生测指导下的分离提取、结构鉴定，及半合成修饰和全合成紧密结合的一门学科。,第一节 绪 论,2019年4月17日1时10分,15,第三章 提取分离方法,1)提

5、取前文献查阅综述和药材生药鉴定 2)提取方法 粉碎成粗粉 有机溶剂法和水提法 原理：根据“相似相溶”原理，选择适当溶剂 根据溶剂法分类： a.浸渍法（常温或低温） b.渗漉法 c.煎煮法 d.回流提取法 e.连续回流提取法 f.超临界流体萃取技术 g.超声波提取技术,2019年4月17日1时10分,16,第三节 提取分离方法,索氏提取器,2019年4月17日1时10分,17,第三节 提取分离方法,超临界流体萃取技术 原理：超临界流体对脂肪酸、植物碱、醚类、酮类、甘油酯等具有特殊溶解作用，利用 压力和温度对超临界流体溶解能力的影响而进行的。在超临界状态下，将超临界流体与待分离的物质接触，使其有选

6、择性地把极性大小、沸点高低和分子量大小的成分依次萃取出来。 超临界流体是指当一种物质处于临界温度和临界压力以上的状态下，形成既非液体又非气体的单一状态，称为“SF”。此时其流体密度近似液体、黏度近似气体，其扩散力比液体大增，介电常数也随压力增加而增加。其浸透性优于液体，因而比液体有更佳的溶解力，有利于溶质的萃取，特别是性质不稳定、易热分解的物质的提取。,2019年4月17日1时10分,18,第三节提取分离方法,常见的SF：有二氧化碳、一氧化亚氮、六氟化硫、乙烷、庚烷、氨、二氯二氟甲烷等。其中最常用的为二氧化碳。 二氧化碳的特点：临界温度接近室温（Tc=31.3），临界压力也较低（Pc=7.37

7、Mpa），无色、无毒、无味，不易燃，化学惰性，廉价，易制成高纯度气体。故在SFE中最常用。 二氧化碳-超临界流体的溶解能力规律： 在超临界状态下，CO2对不同溶质的溶解能力差别很大。其取决于溶质的极性、沸点、分子量。 (1)对亲脂性、低沸点成分溶解能力强，如挥发油、烃类、醚类、酯类等。 (2)成分极性基团（如OH、COOH）越多，越难提取。如糖类、氨基酸的萃取压力要4104Pa以上。 (3)成分分子量越大，越难提取。,2019年4月17日1时10分,19,超声波逆流提取机组,第三节 提取分离方法,2019年4月17日1时10分,20,第三节提取分离方法,水蒸气蒸馏法 适用于具有挥发性、能随水蒸

8、汽蒸馏而不被破坏、难溶或不溶于水的成分的提取，如挥发油、小分子的香豆素类小分子的醌类成分。 升华法 固体物质受热不经过熔融，直接汽化，遇冷后又凝固为固体化合物，称为升华。中草药中有一些成分具有升华的性质，可以利用升华法直接自中草药中提取出来。如樟脑、咖啡因。,3)分离纯化法 根据物质溶解度的不同进行分离 1)温度不同,溶解度不同（结晶、重结晶） 原理: 一个固体成分达到一定纯度，在某种条件下就会有结晶析出。 溶剂的选择：对所需成分加热时溶解度大，遇冷时溶解度小；而杂质冷 热均不溶或均溶于该溶剂。,2019年4月17日1时10分,21,第三节 提取分离方法,2)改变溶液的极性去杂 a.通过加入另

9、一种溶剂以改变溶剂的极性，使一部分物质沉淀析出，从而实现分离。如：水提醇沉法 水/醇法：除去糖类，蛋白质等水溶性杂质。 醇/水法：除去树脂，叶绿素等水不溶性杂质。 醇/醚法和醇/丙酮法：可使皂苷成分沉淀析出，而脂溶性的树脂等类杂 质则留在母液中 3)酸碱法（生物碱酸提碱沉淀，黄酮碱提酸沉淀） b.酸性、碱性或两性化合物，通过加入酸或碱来调节溶剂的pH值，改变分子的存在状态（游离型或离解型），从而改变溶解度而实现分离出，而脂溶性的树脂等类杂质则留在母液中。,2019年4月17日1时10分,22,第三节 提取分离方法,4)沉淀法 酸性或碱性化合物通过加入某种沉淀试剂使之生成水不溶性的盐类等 沉淀析

10、出而实现分离。如生物碱加入有机酸可生成不溶于水的有机酸 盐沉淀，酸性化合物可加入钙盐、铅盐、钡盐等生成不溶性的沉淀。 酸性：铅盐（醋酸铅）、钙盐、钡盐。 碱性：苦味酸盐、苦酮酸盐、磷钼酸盐、雷氏盐等,2019年4月17日1时10分,23,第三节 提取分离方法,2019年4月17日1时10分,24,第三节提取分离方法,根据物质分配比不同极性分离 a.液-液萃取法 原理：利用混合物中各单体组分在两相溶剂中的分配系数（K）不同而达到分离的方法。 溶剂分配法的两相往往是互相饱和的水相与有机相。混合物中各成分在两相中分配系数相差越大，则分离效果越高。 1.分配系数 K值:一种溶质在两相溶剂中的分配比。K

11、值在一定的温度和压力下为一常数。,K=CU/CL,2019年4月17日1时10分,25,第三节 提取分离方法,3.分配比与pH：溶剂系统pH的变化影响酸性、碱性、及两性有机化合物的存在状态（游离型或离解型），从而影响在溶剂系统中的分配比。,2019年4月17日1时10分,26,游离型极性小的溶剂 离解型极性大的溶剂,第三节 提取分离方法,2019年4月17日1时10分,27,一般pH3，酸性物质多呈非离解状态 （HA）、碱性物质则呈离解状态,（BH+）；pH12，则酸性物质呈离解状 态（A）、碱性物质以非离解状态（B） 存在。,第三节 提取分离方法,方法： 1）简单萃取法：仪器，实验室用分液漏

12、斗或下口瓶。一般在水和亲脂性有机溶剂中进行，根据情况，也可用酸水或碱水。天然药物中成分比较复杂，一般一次萃取分离不出来纯品，需要再配合其他方法。 由于成分的复杂性及相互作用，萃取中易发生乳化。破坏乳化的方法有：（1）加热敷；（2）将乳化层抽滤；（3）长时间放置（24小时以上）。,2019年4月17日1时10分,28,第三节 提取分离方法,2019年4月17日1时10分,29,第三节 提取分离方法,2）pH度萃取法：是分离酸性或碱性成分的常用方法。以pH成梯度的酸水溶液依次萃取以亲脂性有机溶剂溶解的碱性成梯度的混合生物碱，或者以 pH成梯度的碱水溶液依次萃取以亲脂性有机溶剂溶解的酸性成梯度的混合

13、酚、酸类成分，使后者分离的方法。,2019年4月17日1时10分,30,第三节 提取分离方法,3） 连续萃取法：采用连续萃取器萃取。利用两溶液比重不同自然分层和 分散相液滴穿过连续相溶剂时发生传质。此法可克服用分液漏斗多次萃取 操作的麻烦。,2019年4月17日1时10分,31,流动相溶剂 (比重大) 固定相溶剂 （比重小）,CCD 法的分离过程示意图,第三节 提取分离方法,4）液滴逆流分配法（DCCC法）：是利用流动相形成液滴，通过作为固定 相的液柱而达到分离纯化的目的。,2019年4月17日1时10分,32,该装置仪器不易破损，分配用的两相溶剂不 必振荡，故不易乳化和产生泡沫，特别适用于

14、皂苷类的分离。,优点：DCCC及HSCCC均可克服因固体载体引起的不可 逆吸附消耗，样品变性污染及色谱峰畸形拖尾等 弊病，样品还可以定量回收；,第三节 提取分离方法,2019年4月17日1时10分,33,第三节 提取分离方法,2019年4月17日1时10分,34,第三节 提取分离方法,b.反流分布法 c.液滴逆流色谱法 d.高速逆流色谱法 e.GC法 f.LC法:LC分配层析载体主要有-硅胶,硅藻土,纤维素等;有正反相之分;压力有低、中、高之分;载量有分析、制备之分。,2019年4月17日1时10分,35,第三节 提取分离方法,根据物质吸附性不同极性分离 a.吸附柱色谱 极性吸附剂（如SiO2

15、,Al2O3.)极性强，吸附力大 非极性吸附剂 (如活性炭 对非极性化合物的吸附力强(洗脱时洗脱力随洗脱剂的极性降低而增大)。 化合物的极性大小依化合物的官能团的极性大小而定; 溶剂的极性大小可按其介电常数()大小排列（ 极性渐大 ） : 己烷 苯 无水乙醚 CHCl3 AcOEt 乙 甲醇 水 1.88 2.29 4.47 5.20 6.11 26.0 31.2 81.0,2019年4月17日1时10分,36,化合物极性及其强弱判断 极性是表示分子中电荷不对称的程度。 官能团极性强弱判断,RCOOH ArOH ROH R RNH2, RNHR, RNR” R RCONR” RCHO RCOR

16、 RCOOR ROR RX RH,大 小,第三节 提取分离方法,2019年4月17日1时10分,37, 化合物的极性则由分子中所含官能团的种类、数 目及排列方式所决定。,4 2 3 1,第三节 提取分离方法,吸附柱色谱法的应用 成分的浓缩与精制： 活性炭脱色： 除去脂溶性色素 从大量稀水溶液中浓缩微量成分：活性炭分离一叶萩碱 成分的分离：实际工作应用最多。 薄层色谱法（Thin Layer Chromatography,TLC) 柱色谱法（Column Chromatography,CC),2019年4月17日1时10分,38,第三节 提取分离方法,薄层色谱法: 用途：摸索柱色谱色谱的分离条件 鉴定化合物的纯度 混合物的分离 原理：,2019年4月17日1时10分,39,第三节 提取分离方法,基本操作： 薄层板的制