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1、（The Medicinal Chemistry of Natural Products）,天然药物化学,第一章 总论 (introductions),一、天然药物化学的定义与研究内容,（一）天然药物的定义： 人类在自然界中发现并可直接供药用的植物、动物或矿物，以及基本不改变其物理、化学属性的加工品。 “中药”、“草药”和“民族药”除极少数（如铅丹等）为人工合成药外，绝大多数均属天然药物范畴。,第一节 绪论,天然药物包含了中药但并不等于是中药, 中药-广义的概念，包括传统中药、民间药（草药）和民族药 传统中药是指在全国范围内广泛使用，并作为商品在中药市场流通，载于中医药典籍，以传统中医药学理论
2、阐述药理作用并指导临床应用、有独特的理论体系和使用形式，加工炮制比较规范的天然药物及其加工品。,天然药物主要来自于植物、动物、矿物、微生物和海洋生物，以植物来源为主。种类繁多。 天然药物资源丰富，研究潜力巨大。, 神农尝百草，公元前2700年 商代伊尹用药草而为汤液的记载 西周已有食医、疾医(内科)、疡医(外科)、兽医分工，公元前1027年 诗经中记有到现在还应用的药草50余种， 山海经中有药物139种，公元前770-220 神农本草经中有药物365种，公元前221年，,我国天然药物的种类和资源, 本草经集注收药730种，南北朝 唐本草载药844种，公元659年 经史证类备急本草收药1300多
3、种， 宋朝 本草纲目载药1892种，公元1596 本草纲目拾遗 载2608种，清朝 神农本草经中有药物365种，公元前221年， 全国性的药用植物资源普查，目前已知天然药物资源有12807种，上世纪80年代,从1957-1976的二十年间,美国国立肿瘤研究所和国立肿瘤化疗服务中心,对美国、墨西哥、巴基斯坦、西班牙、捷克、土耳其、乌拉圭等国家的20525种植物的67500个提取物，进行了抗肿瘤活性筛选，其中发现189科，1225属，2127种植物的2787个提取物显示对一种或一种以上的瘤株具有抑制活性。 当前占地球面积2/3的海洋中所蕴含的生物资源不断得到开发。随着海洋生物的发现和基因调控水平上
4、建立起来的新的生物活性测试体系进行广泛的筛选，还将会发现更多的天然药物。 民族药、民间药 据有关资料记载，世界有250000种高等植物，进行过研究和活性筛选的不足10，因此，天然药物研究的潜力是巨大的。,（二）天然药物化学的定义： 运用现代科学理论与方法研 究天然药物中化学成分的一门 学科。,有效成分： 是药品中含有的成分之一，代表天然药物临床疗效，经药理和临床筛选具有一定生理活性的单体物质，能用一定分子式表示，有一定的物理常数。 有效部位： 具有生理活性的群体物质。,苦杏仁皂苷时苦杏仁止咳平喘的有效成分； 薄荷挥发油中薄荷醇和薄荷酮是薄荷辛热解表的有效成分； 清热解毒中草药黄连中含有生物碱、
5、酮类、脂类等多种成分，其中有效成分为生物碱，如大家熟悉的抗菌止痢药黄连素就是取之于黄连中的有效成分小糪碱。 天然药物中分离出有效部位： 如：银杏叶的提取物银杏黄酮 地奥心血康8种甾体皂苷,在中草药及其它天然药物中，真正搞清有效成分的品种是不多的。多数只是一般化学成分，少数为生理活性成分，即经过不同程度药效试验或生物活性试验，包括体外(in vitro)及体内(in vivo)试验，证明对机体具有一定生理活性的成分。 但是，它们并不一定是真正代表各天然药物临床疗效的有效成分。,有效成分或生理活性成分与无效成分的相对性：,所谓有效成分或生理活性成分与无效成分或非生理活性成分的概念也不能简单地机械地
6、加以理解。以氨基酸、蛋白质、多糖类为例，在多数情况下视为无效成分，并在加工过程中尽量设法除去，而在某些药物当中且为主要的活性成分，如鹧鸪菜中的駆虫成分是氨基酸、天花粉的引产成分为蛋白质、植物多糖的抗肿瘤活性等。再如叶绿素有明显的抗菌作用,在体液培养基内,0.025mg/ml浓度时可抑制金黄色葡萄球菌的生长,0.012mg/ml浓度时能抑制化脓链球菌的生长。另外，叶绿素还有促进组织再生的作用，临床上治疗皮肤创伤、溃疡和火伤等的绿药膏就是叶绿素的制剂。,天然药物的化学成分（主要是生理活性成分或有效成分）的: 结构特点、理化性质、提取分离方法及主要类型化学成分的结构鉴定知识等，此外，还有主要类型化学
7、成分的生物合成途径。,(三）天然药物化学研究的内容：,三、 天然药物化学在医药 事业中的作用,（一）探讨天然药物治病的 物质基础 有效成分,防病治病原理的探索、新资源的开发和利用、 合理采集、妥善贮藏、合理炮炙、剂型改进、 真伪鉴别、质量控制,（二）控制天然药物及其制剂的质量 从天然药物中分离出有效成份作为对照品，对药材进行定性和定量测定，则可有效地控制药品的质量，确保临床疗效。 例如：从颠茄，曼陀罗中分离中阿托品，从金银花和黄芩中提取银黄注射液，可用UV测定其有效成分的含量来控制其注射液的质量，银杏叶的标准提取物的质量要求总黄酮含量达到24%，内酯含量为6%。,影响天然药物防病治病的主要因素
8、： 有效成分的含量、 产地、采收季节、 加工方法、贮存条件,（三）减低原植物毒性，并提高疗效,寻找有效成分，除去无效而有毒成分， 以降低其毒性，提高疗效。,从植物中提取有效成分，除去其无效或有毒成分而降低其毒性，从而提高疗效。 例如：长春花提取有效成分长春碱和长春新碱，含量分别为十万分之一和百万分之一。若制成粗制剂注射很困难且毒性大，提纯后毒性降低。,从某种植物中提取得到某一种的有效成分后，通过物理方法或化学方法确定其有效成分的理化性质和鉴别方法，再进一步检测其他天然药物是否也存在此成分，如果存在，则扩大了有效成分的资源。 例如：从毛茛科植物中黄连中提取小檗碱，后在小檗科，防已科，芸香科植物中
9、得到。,（四）扩大天然药物的资源,（五）进行新化合物的研究导致 化学合成或结构改造,临床新药的来源途径 ： 合成一系列化合物，进行药理实验筛选。 中药中筛选活性成分，再合成新药或 制备衍生物。,例： 青蒿 青蒿素 二氢青蒿素、蒿甲醚等。 古柯叶中分离的古柯碱：局部麻醉，但毒性较大，合成了普鲁卡因：结构简单，毒性低,（一）主要研究对象 1. 植物药,世界范围,中 国,湖 北,高等植物1315万种，其中药用植物约14500种以上。活性筛选仅占 5%，化学成分研究则更少。,我国自然资源丰富，植物品种繁多，其中种子植物就有25700余种，药用植物11600多种，常用5000余种。,中药资源种类3970
10、种，居全国第五位，湖北省中药材计3200余种， 占全国中药材品种一半以上，年收购量占全国第六位。,四、天然药化的现状、发展与动向,评价：民族药是一块未开垦的处女地。 3. 海洋生物 海洋占整个地球的表面的71%，蕴藏着极其丰富的生物资源，是展现在人们面前的巨大天然库，现在已成为研究的热点。 4. 微生物,2. 民族药 我国有56个兄弟民族，其中少数民族55个，民族药是中国传统医药学的重要组成部分。如：藏、蒙、维药. 等约有1500余种。,曾毓麟主编： 中国民族药志, 1769年，将酒石（酒石酸氢钾），用钙盐硫酸法分解制得酒石酸（K. W. Schelle，舍勒瑞典） 1804年, 鸦片中得到吗
11、啡（Dorosone，法） 1806年, 鸦片中得到吗啡（Serturner，德） 1810年, 金鸡纳碱、奎宁碱（Gomez） 1806-1860年, 生物碱历史的灿烂时期 随后各国医药的交流促使天然药物进入了一个快速发展的时期,（二）国外的研究的状况,1. 古代“本草化学”的实践经验和发现阶段 1）冶金的实践 古代的“冶金术”、“炼丹术”、“点金术”创造了许多实验方法，开拓了化学研究途径。 上古时代就有金、银、铜、铁、锡、铅、汞、硫、碳等元素的记载，如：,宋应星著： 天工开物 记载有锌的冶炼和氧化 锌(亚铅华)的制备。 明崇祯十年 (1637年),我国明确记载锌的冶 炼，其后经印度传至西欧
12、。,（三）国内发展史,黄降汞(HgO)、白降汞HG(NH2)Cl软膏、甘汞等一直作为世界药物用到现在。 朱砂(HgS)至今仍是中国药典药材。,李时珍 (1518-1592) 本草纲目,6Hg + 2KH(SO4)2 + 6NaCl + 2O2 K2SO4 + 3Na2SO4 +3Hg2Cl2,记载：轻粉由汞 (Hg)、白砂KH(SO4)2、食盐(NaCl) 配伍，经升华而得。这是一个伟大的化学实践。,2） 炼丹与无机合成药物的实践 世界上最早的无机合成化学药物： 水银 (Hg)、升丹(HgO)、朱砂(HgS)、轻粉(Hg2Cl2),3） 炼丹术与升华药物的实践发现 炼丹术发展了升华法，如樟脑的
13、精制：,李时珍 (1518-1592) 本草纲目,洪遵 (1176年) 经验方,才提出樟脑纯品。,详细记载樟脑有关提炼和升华 精制的操作。,“樟脑”始见于经验方，由马可波罗带到西方。,明弘治 (1505年) 本草品汇精要,有樟脑记载。,欧洲18世纪 下半叶,4）汞齐法技术的实践 汞齐法曾用为冶金术。 “银”在名医别录中被列为中品，用作镇惊剂。 “银膏”是“用白锡和银铂及水合成之，凝硬如“银”，用于 “补牙齿缺落”。至今仍沿用于补牙。,记载着唐本草的制银屑法： “银铂以水银消之为泥，合硝石 及盐为粉，烧出水银，淘去盐石，为 粉及细”。,李时珍 (1518-1592) 本草纲目,硝石列为上品，硫磺
14、列为中品药。,神农本草经,本草纲目,当时加火炼制而发现“烟火”和“炸药”，从而成为世界上制造弹药、爆破剂、火箭的先导。 其产生爆炸的原因是：,5）黑火药的配伍实践,黑火药能治“疮癣杀虫、辟淫气湿变”。,“黑火药”配方,主要组成为硝石(KNO3)、硫磺(S)、 木炭(C)三者的粉末混合物。,2KNO3 3CS N2 + 3CO2 + K2S 1694卡,商周(前256 前1766),酿酒业十分成盛行,6）酶解、酸解、碱解及氧化制品的实践,诗经(前476776年),记载有纤维(纸原料)、油脂、饴糖的文字,记载有从马蓝、蓼蓝、菘蓝、木蓝植物， 经酶、酸、碱水解下制备青黛的制备方法。,齐民要术(五世纪
15、),圣惠方(932992年),用“百药煎”制革，它是由五倍子等粗末经曲 发酵制得的没食子酸。,记载：“看药上长起长霜，药则已成矣”。长 霜即没食子酸结晶，此是世界上最早制得的 有机酸结晶，较之瑞典化学家席勒的工作要 早二百多年。,发酵法制备没食子酸。近代可用各种没食子 酸鞣质资源生产没食子酸。,本草纲目(1518-1592),改正日本药局方注释(第六版)(1953年),在 “射网” 的制备下记载：取新鲜草乌汁，经沉淀，过滤，清液置碗中日晒蒸发，至瓶口现“黑砂点子”；再放炉内低温蒸发，直到下层为稠膏，上层现白如砂糖状的结晶。此种“砂糖样”物质，上箭最快，到身数步即死”。 这种极毒的砂糖样结晶即乌头碱，在欧洲1833年提出，1860年才制得结晶。, 提取分离纯化方法制取纯成分的实践,除上述樟脑的提取和升华精制外，有关烧酒、葡萄酒的蒸馏、药酒的浸提，丹参用羊脂浸提。 关于“秋石”的制备中有煎熬、溶解、过滤、浓缩、结晶等操作。,本草纲目拾遗 (1765年),本草纲目 (1518-1592),我国外藉院士、英国学者李约瑟孜孜不倦研究 中国古代科技史五十余年，
