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1、硝酸酯类药物和麝香保心丸在稳定性心绞痛控制中的合理使用,上海和黄药业市场部,慢性稳定性心绞痛诊断治疗指南 明确指出：,慢性稳定性心绞痛的用药目的 缓解临床症状 减轻症状和缺血发作 改善生活质量 降低心血管事件 预防心梗和猝死 改善生存,延长生命,心血管病学分会，中华心血管病杂志，2007年3月16日正式发布,缓解症状药物的评价,受体阻滞剂 证据水平B 钙离子拮抗剂 证据水平B 硝酸酯类 证据水平B,证据水平B：资料来源于单项随机临床试验或多项非随机试验。,硝酸甘油百年历程,1846年 意大利化学家 Sobrebro发明了硝酸甘油 1867年 诺贝尔发明了安全使用硝酸甘油的方法 1867年 Br
2、unton发现亚硝酸戊酯的物质，可缓解心绞痛 1879年 Murrell将硝酸甘油稀释后作为心绞痛的治疗药 1977年 Ferid Murad 证实硝酸甘油产生NO扩张血管 1980年 R.F.Furchgott 发现EDRF 1986年 Moncada提出证据证明：EDRFNO 1999年 柏林“硝酸酯-120年” 大会，纪念临床应用120周年,最古老的心血管药物之一,1998年诺贝尔生理学或医学奖,一氧化氮是如何作为一种信号分子而发挥作用的,纽约州立大学卫生科学中心 Robert Furchgott 得克萨斯大学医学院 Ferid Murad 加利福尼亚大学 Louis Ignarro,硝
3、酸酯的血管活性,硝酸酯抗心绞痛及其他作用,扩张冠状动脉 降低心脏前、后负荷 使血流向心内膜的易损区重新分布 改善心室重构 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,硝酸甘油不良反应,头痛，面色潮红 低血压/心率反射性加快 正铁（高铁）血红蛋白血症 血小板减少症,临床的担心，疑虑？,?,是否存在“滥用”,对非冠心病的胸痛、胸闷患者静点硝酸酯； 血压正常的“胸闷”患者,口服硝酸酯会偶见低血压或剧烈头痛,但临床医师不太注意这一不良反应的重要性; 已无心肌缺血发作,如冠脉介入或搭桥术后、
4、心肌梗死但已无心肌缺血症候等,仍然长期口服硝酸酯; 对同一患者用药不断加量,或更改剂型; 静滴硝酸酯外还口服5-单硝酸普通剂型加缓释剂型,此外还临时舌下含服硝酸甘油。,首都医科大学附属北京友谊医院 顾复生 中国医学论坛报2007-10-11,临床使用中的问题,短期 不良反应 安全性（禁忌症） 对症治疗？凡有“胸闷胸痛”就硝酸甘油 给药方法,长期 是否按医嘱 耐药问题 对心肌损伤的负面作用 对预后的影响,1,硝酸酯类临床的三个关注,禁忌症和合并用药,低血压 早期心肌梗死伴严重低血压及心动过速； 急性循环衰竭； 梗阻性肥厚型心肌病； 缩窄性心包炎、心包填塞；,严重贫血； 青光眼； 脑出血或头颅外伤
5、； 颅内压增高； 西地那非合用,药物合用（例）,仅11.25%受调查者知道万艾可合用禁忌(包括硝酸甘油、消心痛) 4150岁男性，万艾可使用者占30.63%,生命时报关于万艾可使用状况的网络调查，2009年4月,西地那非来源,患者教育,是否能按医嘱服用？ 是否了解合并用药的禁忌？,耐药反应,早在1898年，Laws即提出了硝酸酯耐药的概念。耐药反应使其临床价值受到限制。 主要学说： 巯基耗竭； 体液内分泌如RAAS系统反向调节； NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素是重要的氧自由基生产者）,耐药的诊断,临床症状显示原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果； 通过运动试验评价；
6、 血液动力学指标评价（RA压，PCWP，SVR，体积描记器）,防止耐药的措施？,间歇给药 偏时给药 联合用药,间歇给药-1,“低硝酸酯间期”，“零硝酸酯间期”-8小时 在间歇期后，内皮细胞和平滑肌细胞通常可恢复对硝酸酯的反应。 间歇期取决于药物的半衰期 硝酸甘油需大于812h； 消心痛需大于1214h。,间歇给药-2,必要时给药 稳定性心绞痛体力活动前临时预防性服用硝酸酯，或出现胸闷先兆时再舌下含服，平时不用硝酸酯类药，以避免耐药产生。,偏时给药,早8点和下午2点服药，用药时间偏在24小时的前8小时内，后16小时不用药，因此后8小时浓度降低，产生8小时的无硝酸酯间期。 如静脉输液，要避免24小
7、时连续，只输15-16小时，使内皮细胞和平滑肌细胞有休息恢复的时间。 贴膜，贴16小时，后面8个小时需摘下。,偏时给药,无硝酸酯间期,“零点现象”-1,在严重不稳定性心绞痛时，采用间歇给药法或偏心给药法时，在深夜或凌晨时，体内药浓度降低至最低水平，易发生心绞痛，这种现象即所谓的“零点现象”或“反跳现象”。,“零点现象”-2,为避免“零点现象”，可采用逐渐增量法，即早、中、晚分别给予消心痛5毫克、10毫克、15毫克，可避免耐药和零点现象。也可采用偏心给药法，并在睡前加服1次非硝酸酯类扩血管药，既可避免硝酸酯耐药，又可避免零点现象的发生。,联合用药,卡托普利：补充巯基，减少血管紧张素的作用。 -受
8、体阻滞剂：肾上腺素能拮抗；抑制神经内分泌激活。 自由基清除剂、叶酸：减少一氧化氮灭活， 卡维地洛：除具有肾上腺素能拮抗作用外，还具有抗氧化及清除自由基作用。 中成药,硝酸酯类的潜在心肌损伤,在短期内具有减轻再灌注损伤，心肌保护作用。 长期、大量使用，胞浆内的超氧阴离子O2-和NO反应可生成有害的过氧亚硝酸阴离子ONOO-，增加体内ONOO-的含量。 过量硝酸酯可耗竭平滑肌细胞形成NO必需的巯基,从而影响平滑肌舒张功能, 影响心肌供血 动脉粥样硬化斑块不稳定 特别是产生耐受后,损伤更加严重,心肌保护/心肌损伤的平衡,短期 适量 对症,长期 过量 耐受,保护,损伤,硝酸酯长期治疗不能显著改善冠心病
9、预后,J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634,支持 1988年Yusuf等.荟萃分析死亡率降低35%. GISSI-3亚组分析70岁老人和妇女死亡率降低,不支持 GISSI-3 ISIS-4 死亡率降低无统计学意义,77000例,Meta分析,51项随机临床研究：稳定性心绞痛患者长期服用硝酸盐有利于预防心绞痛发生，改善运动能力，但或无法改善生活质量，51.6%服用硝酸盐的患者出现头痛症状。 间歇和连续治疗可显著增加运动持续时间（分别增加31秒和53秒），并显著降低患者的每周突发心绞痛次数（分别降低1.5次和2.89次）。 在连续疗法中小剂量硝酸盐可更有效地改善运
10、动能力（运动持续时间增加21秒）；而在间歇疗法大剂量硝酸盐更有效。间歇用药可能产生零时效应。,2010，6月17日国际心脏病学杂志（Int J Cardiol）,1991年的ISIS-4随机开放试验,58050急性心肌梗死后患者分为三组，分别使用药物：开搏通、单硝酸异山梨酯、Mg治疗。观察终点为死亡率及事件发生率；观察时间为1年。 结果:阴性，未能证明单硝酸异山梨酯及Mg对预后有影响，为中性结果。,循证医学评价-1,1992年的GISSI-3随机开放试验入选18995名急性心肌梗死后患者分三组，分别使用药物：赖诺普利、静脉硝酸甘油及贴膜、安慰剂。治疗6周并随访6月。观察预后终点：生存率及左心室
11、功能。 结果：阴性，未能证明硝酸甘油对预后有影响。,循证医学评价-2,Nakamura等的“国际多中心心肌缺血前瞻性观察”,1042名心肌缺血患者，提示长期使用长效硝酸酯增加死亡风险。 Ishikawa等，随机化开放研究，1002名患者硝酸酯类长期作用研究，可能有害。,循证医学评价-3,在慢性稳定性心绞痛治疗指南中的价值,硝酸酯类药为内皮依赖性血管扩张剂，能减少心肌需氧和改善心肌灌注，从而改善心绞痛症状。 硝酸酯类药会反射性增加交感神经张力使心率加快。因此常联合治疗慢性稳定性心绞痛。联合用药的抗心绞痛作用优于单独用药。,祖国医学对冠心病的认识,黄帝内经： “心病者，胸中痛，胁支满，胁下痛，膺背
12、肩甲间痛，两臂内痛”（心绞痛） “真心痛，手足青至节，心痛甚，旦发夕死，夕发旦死”（心肌梗死） 太平惠民和剂局方：代表药：苏合香丸,卒发心痛是由寒凝心脉所致，芳香温通之剂，可以温经散寒，芳香透窍，故有迅速温寒止痛之效,苏合香丸,宋代太平惠民和剂局方古方 13味药,冠心苏合丸,1974年 朱砂（含硫化汞） 青木香（含马兜铃酸）,苏冰滴丸,1976年 冰片含量高,1979年 价格高 药丸大,人参苏合香丸,麝香保心丸,1981-至今 2.85mm微粒丸,1994,运动平板试验、消心痛对照证实麝香保心丸疗效,1995,明确麝香保心丸的内皮保护作用,1998,明确扩张冠脉、减少心梗面积和心室重构作用,2
13、002,被证实为第一个促进治疗性血管新生的中成药,麝香保心丸的历史沿革,900多年前，世界上第一部药典太平惠民和剂局方即确立了芳香温通法的地位。,2010,多中心双盲对照研究项目启动,国家基本药物 国家基本医疗保险甲类 中国驰名商标 国家中药保密品种 国家十一五科技支撑计划 国家重大新药创制专项,Meta分析：有效治疗心绞痛,运动平板实验：提高心肌耐缺氧能力,金椿等上海医药1995 年第11期,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,金椿; 王受益; 戴瑞鸿 ，麝香保心丸对16例冠心病心绞痛患者运动耐量的影响，上海医药 1995; (11): 25-26,16例冠心病心绞痛患者，HMP
14、 2# tid 治疗2周，前后运动平板实验对比,最快30秒起效，83.4%的病人在5分钟内症状缓解。缓解心绞痛与硝酸酯类无显著性差异。,P0.05,王受益,戴瑞鸿,金椿.麝香保心丸治疗冠心病心绞痛的临床观察. 中国中西医结合杂志, 1996,16(12):717-720,硝酸酯类对照研究,P0.05,头痛不良反应更少,与硝酸异山梨酯相比，副作用更小 SFDA不良反应中心监测，上市以来未见严重不良反应,%,资料来源： 中国中西医结合杂志 1996 年第16卷第12期 P717-780,减少心绞痛再发,朱慧，罗心平等 麝香保心丸长期治疗冠心病的临床评价，中国中西医结合杂志2010，8,“中药制剂也可救心”,2009, 中国医学论坛报,麝香保心丸缓解心绞痛,禁忌症少，病史不明的情况 不良反应较少-无低血压，头痛 药物稳定性，无需特殊条件保存,在患者对硝酸酯类药物禁忌、担心出现低血压、或不能耐受其副反应时，可使用麝香保心丸缓解心绞痛症状。,与硝酸酯类联合的策略,慢性稳定性心绞痛运动前的预防 “零时现象”中的使用 减少硝酸酯用量，减少不良反应 防治硝酸酯类耐药性产生,超越症状缓解,血管长期保护，改善预后 血管新生作用，促进自身代偿,谢 谢！,
