外周神经系统药物_1

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1、1,第三章 外周神经系统药物,拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药 组胺H1受体拮抗剂 局部麻醉药,2,第一节 拟胆碱药,胆碱受体激动剂 氯贝胆碱 乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明,3,第二节 抗胆碱药,生物碱类M胆碱受体拮抗剂 硫酸阿托品 合成M胆碱受体拮抗剂 溴丙胺太林 N胆碱受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵,4,第三节 肾上腺素受体激动剂 Adrenergic Receptor Agonists,肾上腺素 盐酸麻黄碱 沙丁胺醇,5,第四节 组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonist,组胺的代谢和作用 组胺受体分布及其效应 H1受体拮抗剂的发展 重点学习：马来酸

2、氯苯那敏，盐酸赛庚啶,6,组胺（Histamine）,存在：肥大细胞产生并贮存，乳腺、肺、肝、肌肉及胃粘膜中含量较高 作用：强烈的血管舒张剂，增加毛细血管的通透性，引起血压下降和局部水肿。 释放与过敏反应症状密切相关，组胺可刺激胃蛋白酶和胃酸的分泌，用作胃分泌功能的研究,7,组胺的 生物合成及代谢,8,组胺受体,目前已知的组胺受体至少有三个亚型：H1、H2和H3受体。 组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。 H1受体拮抗剂竞争性阻断组胺的H1效应，临床

3、主要用于皮肤粘膜变态反应疾病，某些品种还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防偏头痛等。,9,N-互变异构,N-互变异构,10,组胺受体分布及效应表,11,H1受体拮抗剂的发展,1933年，哌罗克生（Piperoxan） 1937年，Staub合成N-苯基-N,N,N-三乙基-1,2-乙二胺,构效关系乙二胺类,12,组胺H1受体拮抗剂,按化学结构分类： 1、乙二胺类 2、氨基醚类 3、丙胺类 4、三环类 5、哌嗪类 6、哌啶类,13,乙二胺类,芬苯扎胺 一般模式结构： 安体根（ArC6H5-， ArC6H5CH2-） 1942，第一个,14,哌嗪类,代表物有： 美克力嗪，布克力嗪，西替利嗪,1

4、5,氨基醚类,例如：苯海拉明（1943），甲氧拉敏，氯苯海拉明，多西拉敏，卡比沙敏,16,丙胺类,菲尼拉敏，氯苯那敏，溴苯拉敏,17,三环类,异丙嗪，氯普噻吨，赛庚啶，酮替芬等,18,哌啶类,特非那定（敏迪） 阿斯咪唑（息斯敏）,19,马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate,N,N-二甲基-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐 -(4-Chlorophenyl)-N,N-dimethyl-2-pyridinepropanamine maleate(1：1) 扑尔敏。,20,特点,丙胺类H1受体拮抗剂 1受体拮抗剂，专一性低,21,光学异构体,S-(+)构型活性是R-(

5、-)的90倍，是外消旋体的2倍。 药用外消旋体。,22,体内过程,吸收迅速而且完全，排泄缓慢持久 代谢：N去一甲基， N去二甲基，N氧化等。 马来酸：氧化成酒石酸,23,理化性质：,白色结晶性粉末，无臭，味苦 mp131135，有升华性 水、乙醇和氯仿中易溶，乙醚中微溶 其1水溶液的pH为4.05.0。,24,鉴定反应,Chlorphenamine Maleate与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热，即显红紫色，为叔胺类反应。 Chlorphenamine Maleate在稀硫酸中，马来酸与高锰酸钾反应，紫红色消失，生成二羟基丁二酸。,25,药物合成：,Chlorphenamine Maleate的合

6、成: 2-甲基吡啶为原料，经氯化、缩合、Sandmeyer反应生成2-对氯苄基吡啶 与溴代乙醛缩二乙醇缩合生成p-对氯苯基-p-(2-吡啶基)丙醛缩二乙醇 此缩醛转变为扑尔敏的过程中，缩醛和DMF先分别水解生成醛和二甲胺、甲酸 再经Leuckart反应而成，最后成盐。,26,合成路线,27,适应症,用于各种过敏性疾病、虫咬、药物过敏反应等 不良反应：有轻微口干、眩晕、恶心、嗜睡,28,丙胺类结构变化的成功之一，是不饱和键引入后形成的类似物。 吡咯他敏（pyrrobutamine） 曲普利啶（triprolidine） 阿伐斯汀（acrivastine）,结构改造,29,引入不对称双键，以反式活

7、性为高。,30,阿伐斯汀，引入了丙烯酸后使亲水性增加，难以进入中枢神经系统。选择性阻断H1受体的作用更强。,31,盐酸赛庚啶,1-甲基-4-(5H-二苯并a,d环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物 4-(5H-Dibenzoa,dcyclohepten-5-ylidene)-1-methylpiperidine hydrochloride sesquihydrate,32,作用,H1受体拮抗剂，轻、中度抗5-HT以及抗胆碱作用 适应症 荨麻疹，湿疹，皮肤瘙痒症以及其它过敏性疾病,33,用噻吩环代替苯环得酮替芬（Ketotifen），治疗哮喘和支气管痉挛。,结构改造的药物,34,用吡啶环代替

8、苯环得阿扎他定（Azatadine）,作用类似于赛庚啶,35,再引入Cl，N侧链改为氨基甲酸乙酯，成氯雷他定（Loratadine） 脱去甲酸乙酯，地氯雷他定（Desloratadine ）,36,氯雷他定 Loratadine,为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。,4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并5,6-环庚烷1,2-b吡啶-11-亚基）-1-羧酸乙酯 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-

9、benzo5,6-cyclohepta 1,2-bpyridin-11-ylidene)-1-carboxylic acid ethyl ester,37,氯雷他定 Loratadine,在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。,38,氯雷他定 Loratadine,39,盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride,2-4-(4-氯苯基)苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐 2-4-(4-Chlorophenyl) phenylmethyl -1-piperazinylet

10、hoxy acetic acid dihydrochloride,40,结构特点：,哌嗪类抗组胺药物 作用： 选择性H1受体拮抗剂，第二代抗组胺药 用于变态反应性疾病，以皮肤、粘膜变态反应疗效好,41,药物合成,Cetirizine可以用1-(4-氯苯基)苯基甲基哌嗪为原料，与氯乙氧基乙腈缩合，再水解，成盐而制得。,42,哌啶类和其它结构新型拮抗剂,哌啶类是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。第一个上市的是特非那定(Terfenadine)，由于与抗菌药联用时可产生严重的心脏病，1998年撤消。此药在非镇静性抗组胺药的发展史上扮演过十分重要的角色。 敏迪(特非那定) 阿斯咪唑(Astemizole

11、 ，息斯敏) 咪唑斯汀（Mizolastine，皿治林Mizollen）,43,在我国，“特非那定”仍然在临床上应用，而且被列为非处方药，个人很容易在零售药店购到。虽然我国至今还未见有应用“特非那定”有严重不良反应的报道，但也不能就肯定没有发生过不良反应。我国对药物不良反应的监测工作正在起步，报告制度也不完善，希望能够引起大家的注意。,敏迪，为了保障用药安全，美国果断地做出了将“特非那定”从临床上撤出的决定。随后，生产该药的厂家也宣布，“特非那定”从美国市场上退出 。,44,阿斯咪唑(Astemizole ，息斯敏)。 息斯敏于1997年前后就相继被美国、日本及欧洲多个国家停用。西安杨森对此事

12、件的反应是修改产品说明书，缩小适用人群和使用范围。,45,咪唑斯汀（Mizolastine）,2-1-1-(4-氟苯基)甲基-1H-苯并咪唑-2-基哌啶基-4-基甲基氨基嘧啶-4-(3H)-酮,46,1998年上市，国内名皿治林（Mizollen）。目前尚未表现出心脏毒性。,47,结构特点,三个含氮杂环、一个芳香环以碳-氮键连接起来 看作两个胍基掺入杂环中 氮原子处于芳香环上或者与芳香环共轭，碱性很弱。,48,作用,第二代H1受体拮抗剂 高度特异性和选择性 起效快，强效、长效 有效抑制其它炎症介质的释放 对花生四烯酸诱导的水肿强抗炎作用,49,体内过程,口服：生物利用度90。1.5h后血浆浓度

13、高峰 代谢： 肝脏内葡萄糖醛酸化。,50,合成,51,3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并c,f-咪唑并1,5-a氮杂卓盐酸盐（依匹斯汀）,依匹斯汀 Epinastine,52,构效关系,经典H1受体拮抗剂的构效关系 结构通式：Ar1苯基，Ar2可以为苯基，苯甲基，吡啶基，噻份甲基等，可以有卤素或者甲基取代。,53,距离要求：芳香环与叔氮原子之间的距离56 不共平面要求： Ar1和Ar2不共平面时药物才具有较大的抗组胺活性,苯海拉明的反式构象 苯海拉明的芴状衍生物,54,手性和几何异构 手性中心位于邻近芳香环，氨基醚类和丙胺类一般右旋体活性比左旋体高 丙胺类不饱和衍生物中E型异构体活性高,

14、55,56,第五节 局部麻醉药,麻醉药,全身麻醉药：,局部麻醉药：,可逆性抑制，意识感觉消失,可逆性阻断感觉神经冲动的传导 意识清醒下局部组织暂时感觉消失,神经干和神经末梢,中枢神经,57,麻醉药的作用,某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失 抑制神经系统 选择性 可逆 适于外科手术,58,无麻醉术前的外科手术,“在手术前夕，我就像一个被判处死刑而正在等待执行的罪犯一样，数着钟点，竖着耳朵，听着医生到来时四轮马车的声音，精神彻底崩溃了无力地防抗着强制性的捆绑按压，只好把性命交给令人畏惧的手术刀 ”,59,60,麻醉药的发现,化学品(乙醚、氯仿、笑气) 娱乐用品 药

15、品 第一次公开麻醉手术： 1946-10-16，W. T. G. Morton & C. T. Jackson,61,医生的回忆,“谁能想像，一把刀划在脸孔娇嫩的皮肤上，会产生纯粹是愉快的感觉呢？ 谁能想像，人体最敏感的膀胱受到器械的搅动，还会出现欢悦的美梦？ 谁能想像，关节扭曲时，竟然可以产生天国的幻觉。”,62,Morton 的墓志铭,Before Whom, in All Time, Surgery Was Agony. By Whom, Pain in Surgery Was Averted and Annulled. Since Whom, Science Has Control o

16、f Pain. 在他之前，手术始终是死亡的痛苦， 在他之时，痛苦得到了防止和避免， 在他之后，科学制服了疼痛。,63,局部麻醉药 Local Anesthetics,定义 局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物 发展过程体现了剖析活性天然产物分子结构，通过结构简化、作用优化、类型衍化，进行药物化学研究的思路 在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛,64,局部麻醉药分类结构,芳香酸酯类（普鲁卡因） 芳香酰胺类（利多卡因） 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类 脒类,其它类,65,发展历史,1532，秘鲁人咀嚼南美洲古柯树叶止痛 1860，提取可卡因（Cocaine） 1884，用于临床,有兴奋中枢的作用，已成为国际上五种主要的毒品之一,66,芳香酸酯类局麻药的发现,可卡因水解成三部分都无麻醉作用 其它酸代替苯甲酸，麻醉作用降低或消失 托