《基因检测指导个体化用药-2011-05-05》由会员分享，可在线阅读，更多相关《基因检测指导个体化用药-2011-05-05（105页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、金域分子病理,基因检测 指导个体化用药,个性化医学,Human Genome Project in 2003 Finishing the euchromatic sequence of the human genome. Nature 2004; 431 (7011): 931-945. Phase I HapMap project in 2005 A haplotype map of the human genome. Nature 2005: 437(7063):1299-1320 Encyclopedia of DNA Elements project in 2007 Identific
2、ation and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project. Nature 2007; 447(7146):799-816 1000 Genomes Project in 2008 DNA sequences. A plan to capture human diversity in 1000 genomes. Science 2008; 319(5863):395,Source: U.S. DOE (www.genomics.energy.gov), Human
3、 Genome Project Information,个体化医学,static,dynamic,技术平台,风险评估,诊断,预后,治疗,监测,个体化用药 个体化医学的先行领域,药物基因组学 遗传药理学 ,药物基因组学,从基因组出发，研究药物与基因组结构之间的关系，指导临床用药，达到个体化治疗目标。,药物基因组,个体化用药,以FDA批准药物说明书中遗传变异检测指南为准。 1类检测(要求检测）： EGFR、Her/neu表达；Ph+染色体阳性反应等 2类检测(推荐检测）： TPMT、UGT1A1、CYP2C9、VKORC1变异等 3类检测（有报告）： c-KIT、PML/RARa表达；CYP2C1
4、9突变、CYP2D6、 NAT突变等 120个基因检测,Cellular Signals and Their Pathway,靶向药物基因检测,抗癌靶向用药 严格的定义（政府监管）：药物使用说明书标明用药前或用药同时必须进行相关诊断检测以确定病人是否合格用药。,浸润性乳腺癌的HER-2基因检测,HER-2是一种原癌基因,该基因编码一种跨膜糖蛋白HER-2,参与调控细胞的生长、增殖及分化，是公认的重要肿瘤分子标志之一，大约18%-20%的乳腺癌中有HER2基因的扩增。因此现在被广泛用于乳腺癌的预后评价和指导治疗。 Herceptin（贺赛汀）是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单
5、抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。,Herceptin的可能作用机制,ASCO/CAP HER-2检测指南,842例标本检测结果,Sauter G. et al J Clin Oncol 27(8):1323-1333 2009,HER2检测的结论及建议,IHC法检测HER2基因引起的Her2蛋白水平异常 组织蛋白受到太多因素的影响而不能保持恒定（组织固定、切片保存、抗原修复与暴露、抗体种类与批次、效价、试验程序、质量控制、判读标准） FISH法检测的是DNA基因，组织DNA状态 基本不受上述因素的影响而能保持恒定（成功率在44个国家的实验室均达到98%以上） IHC检测法
6、在准确性、可重复性、严谨性上均不及FISH法,临床背景,PIK3CA 一个细胞原癌基因； 定位于人类3q26.3上； 含20个外显子； 编码型PI3K的P110催化亚基。,临床背景,PI3Ks,脂类激酶家族,三型：、和型,型PI3K,P110催化亚基,P85调节亚基,异源二聚体,PIK3CA基因突变可引起乳腺癌患者对HER2靶向药物Herceptin的治疗耐药，从而导致疗效欠佳。 PIK3CA基因突变检测可为结直肠癌及乳腺癌患者的预后评估或合理用药提供参考依据。,临床意义,Berns K, et al. Cancer Cell. 2007;12: 395-402.,K-ras基因检测与结直肠癌
7、治疗,Cetuxamab(西妥昔单抗) 抑制酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长 2004年获得FDA审批资格治疗结直肠癌 Panitumumab（帕尼单抗） 靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR） 2005年7月获得FDA快速通道审批资格治疗结直肠癌,K-ras基因检测与结直肠癌治疗,K-ras基因检测与结直肠癌治疗,K-ras基因野生型患者才能从这类药物治疗中获益。 90% K-ras mutations are codon 12,13 (6:1),Livre A, Bachet J-B, Boige V, et al J ClinOncol. 2008;26:374-379. Eberhard
8、 DA, Johnson BE, Amler LC, et al. J Clin Oncol. 2005;25:5900-5909.,K-ras基因检测与结直肠癌治疗,2009年7月FDA批准了对西妥昔单抗和帕尼单抗说明书标签的修改： 1、使用妥昔单抗和帕尼单抗前必须进行K-ras基因codon12和codon13突变检测。 2、 K-ras基因突变的转移性结直肠癌患者不推荐使用妥昔单抗和帕尼单抗进行治疗。,K-ras基因检测与结直肠癌治疗,K-ras基因检测与结直肠癌治疗,Langreth, R. (2008), Imclones Gene Test Battle, F, 16May,K-r
9、as基因突变检测,Erbitux,Erbitux,治疗成功,其它治疗方式,临床意义,结直肠癌：, 预测预后, 指导临床用药,结肠癌： PIK3CA (+) 预后不良,直肠癌： PIK3CA (+) 局部复发,PIK3CA突变对Cetuximab和Panitumumab 的治疗耐药。,Ogino S, et al. J Clin Oncol. 2009; 27: 1477-1484. He Y, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15: 6956- 6962. Sartore-Bianchi A, et al. Cancer Res. 2009; 69:1851-185
10、7.,KIT、PDGFRA基因与GIST治疗,间质性肿瘤； 主要发生于胃肠道； 占所有胃肠道肿瘤的1% 80%为胃肠道肉瘤； 绝大数（95%）显示CD117（c-KIT）阳性； 多发于中年人，男性发病率略高于女性。 GIST中恶性10%-30%，潜在恶性占70%-90%,MiettinenM et al. Arch PatholLab Med.2006;130:1466-1478.,GIST治疗,GIST治疗的靶向药物,第一代药物：,Imatinib (Gleevec),二代药物,KIT、PDGFRA基因与GIST治疗,KIT、PDGFRA基因的突变是GIST发生的中心事件。 KIT: 80%
11、-85%1 PDGFRA: 7% 2 Wild type (no detectable mutation): 10%-15%1 KIT、PDGFRA基因突变导致酪氨酸激酶的活化，是GIST发生的关键步骤。 1.Corless CL et al. J Clin Oncol. 2004;22:3813-3825. 2.Heinrich MC et al. Science. 2003;299:708-710,KIT、PDGFRA基因与GIST治疗,KIT、PDGFRA基因突变检测意义,1.辅助CD117阴性GIST的诊断 2.指导临床用药，如Imatinib (Gleevec)。 不同位置，不同类型
12、的基因突变对靶向治疗药物的反应不同 3.预测预后,基因突变与靶向药物疗效,肺癌的分类,NSCLC: 非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer)； SCLC: 小细胞肺癌(small cell lung cancer)； 其它：转移癌、恶性间皮瘤等,非小细胞肺癌的治疗,肺癌的分类,NSCLC的靶向药物治疗,EGFR基因突变与非小细胞肺癌治疗,用于治疗时 90%患者没有改善 10%患者具有疗效 有突变 54% better response rate Exon19 缺失 69% increased response rate 点突变 43% increased respo
13、nse rate,主要发生于酪氨酸激酶区exons 18-21,NSCLC的靶向药物治疗,EGFR基因突变与非小细胞肺癌治疗,ABL激酶区突变检测,慢性粒细胞白血病（CML）是一种起源于造血干细胞的克隆性恶性疾病。 格列卫是目前较常使用于具有bcr-ABL融合基因的CML治疗的靶向药物。 ABL激酶区突变与抗药相关,ABL激酶区突变检测,P-loop,Imatinib,C. Sawyers and others,ABL激酶区突变检测,ABL,P,aa510,250,252,253,255,355,351,387,317,396,379,315,359,244,2,4,4,13,26,20,4,
14、16,2,2,1,1,5,A,C,T315I mutation resistant to current second generation Imatinib (Gleevec) inhibitors,BCR,aa30,ABL激酶区突变位点,SNPs 改变临床结果 SNPs改变药物反应 SNPs 改变药代动力学 SNPs体外试验改变活性 非保守氨基酸改变 外显子的非同义SNPs 外显子SNPs (120,000,平 均每基因4个外显子SNPs) 全部SNPs,主要的药物代谢酶 Evans WE. et al (1999).,UGT1A1A检测与伊立替康 TMPT检测与嘌呤类 DPYD、MTHF
15、R检测与5-FU类 CYP 2C9、VKORC1检测与华法林 GST、XRCC1、ERCC1检测与铂类 APOE检测与他汀类,UGT1A1基因检测与伊立替康,伊立替康（Irinotecan，CPT-11），也叫开普拓 对提高结直肠癌根治术后的长期生存率具有重要意义，同时也对肺癌、脑癌和乳腺癌等癌症都具有有效的抗癌活性 是最普遍的化疗处方药物之一。,Irinotecan,SN-38,(羧酸)酯酶,UGT1A1,SN-38G,SN-38G,UGT1A6,UGT1A9,UGT1A1基因检测与伊立替康,Based on data from Innocenti et al (2004),UGT1A1基因
16、检测与伊立替康,All Patients with Same Diagnosis (10% risk),UGT1A1基因检测与伊立替康,UGT1A1A检测与伊立替康 TPMT检测与嘌呤类 DPYD、MTHFR检测与5-FU类 CYP 2C9、VKORC1检测与华法林 GST、XRCC1、ERCC1检测与铂类 APOE检测与他汀类,嘌呤类抗癌药物：主要有6-巯基嘌呤(6-MP)、6-硫鸟嘌呤（6-TG）及硫唑嘌呤(AZA) 常用于治疗血液系统恶性肿瘤、自身免疫性疾病以及器官移植术后的排斥反应 在临床上是引起骨髓抑制等毒副作用的主要原因，不良反应发生率约为15%28%，其中约10%的不良反应与TPMT活性相关。,TPMT,TPMT,A
