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1、去势抵抗性前列腺癌治疗进展,王秀问 山东大学齐鲁医院 2010.06.26 淄博,目录,概况 内分泌治疗 化疗 靶向治疗 生物免疫治疗 骨转移的治疗 间断性雄激素剥夺 问题和展望,目录,概况 内分泌治疗 化疗 靶向治疗 生物免疫治疗 骨转移的治疗 间断性雄激素剥夺 问题和展望,Source:American Cancer Society,Cancer Facts and Figures 2007.Atlanta,GA;American Cancer Society:2007.,2009，USA: 192,280 27.360,摘自：复旦大学肿瘤医院泌尿外科 叶定伟,Prostate Cance
2、r Treatment Paradigms,Clinically Localized,Hormone Refractory,Local treatment,Endocrine,Chemotherapy,Relapsed and Newly diagnosed M+,EORTG22863,EORTG22961-SADT vs LADT.2010,4505ADT vs RT+ADT Intergroup randomized phase III study of androgen deprivation therapy (ADT) plus radiation therapy (RT) in lo
3、cally advanced prostate cancer (CaP) (NCIC-CTG, SWOG, MRC-UK, INT: T94-0110; NCT00002633). J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2010 28: CRA4504.,Prostate Cancer Treatment Paradigms,Clinically Localized,Hormone Refractory,Local treatment,Endocrine,Chemotherapy,Relapsed and Newly diagnosed M+,Safety resu
4、lts of a phase III trial evaluating ADT+ docetaxel versus ADT alone in hormone-nave metastatic prostate cancer patients (GETUG-AFU 15/0403). J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 4681),前列腺癌的内分泌治疗,时间 (周),注射 戈舍瑞林 3.6 mg 或 睾丸切除术后平均血清睾酮浓度,肿瘤治疗-内分泌疗法,内分泌治疗和化学药物治疗一样最终出现耐药现象，即激素治疗抵抗（Resistance to hormone
5、 therapy），激素受体基因突变是肿瘤获得性激素抵抗表型的分子机制。 正是由于激素受体基因突变，一部分患者存在激素治疗撤退反应（Hormone therapy withdrawal response），如前列腺癌患者抗雄激素药物治疗失败后，停药可使约30%的病人肿瘤缓解或PSA水平下降，并且骨扫描、癌性贫血以及其他相关症状改善，中位缓解时间3.5-5月，个别患者超过2年，停药反应动力学因不同制剂而异。 内分泌治疗另一种现象就是激素治疗点火现象（Hormone therapy flare），即激素治疗初期临床症状、肿瘤指标、核素扫描甚至PET扫描有病变加重的现象，但这种现象常预示进一步激素治
6、疗有效。如AA治疗CRPC约半数病人出现骨扫描闪烁现象。,雄激素依赖性前列腺癌 （Androgen-dependent Prostate Cancer, ADPC）,雄激素非依赖性前列腺癌 （androgen-independent prostate cancer,AIPC） 激素难治性前列腺癌 （hormone-refractory prostate cancer,HRPC）,去势抵抗性前列腺癌 （Castration resistant prostate cancer，CRPC ),CRPC的自然进程,Smith等对随机对照研究中470例安慰剂对照的CRPC患者的自然进程进行研究。 TTP
7、(出现转移）22.4月,TTBM 25.2月，OS 46.8月。 PSA13.1ng/ml则与短TTP（RR2.21, P0.0001)、TTBM （RR1.98, P0.0001)、 OS（RR2.34, P0.0001)有关。,J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 4653),PSA-P（prostate-specific antigen progression ,PSA-P）作为疾病进展的指标近来用于研究的终点。 99共识把PSA-P定义为PSA较基础值或最低值增加50%，并且PSA5ng/ml（07共识2ng/ml），一周后应确认。 以99共识
8、对S9346研究进行分析（激素敏感性前列腺癌），发现在7个月时达PSA-P的患者总生存为10月，而7个月时未达到PSA-P者总生存为43月；对S9916研究进行分析（HRPC），以PSA-P为3个月，则总生存分别为10月和18月。 * 这说明不论PSA是否达到最低值，PSA-P定义为PSA较基础值或最低值增加50%，并且PSA25ng/ml，对激素敏感性或激素难治性前列腺癌均能很好的反应总生存。,Hussain MH,et al.ASCO 2008,5015a,PSA进展,Multivariable Proportional Hazards Model of Biochemical PFS a
9、t 3 Months as Time-Dependent Covariate Predicting Overall Survival Stratified on Study（1296pts),Halabi, S. et al. J Clin Oncol; 27:2766-2771 2009,Halabi, S. et al. J Clin Oncol; 27:2766-2771 2009,Kaplan-Meier survival curves by biochemical progression using Prostate-Specific Antigen Working Group 19
10、99 Criteria (PSAWG1) at 3 months,Halabi, S. et al. J Clin Oncol; 27:2766-2771 2009,Kaplan-Meier survival curves by progression-free survival (PFS) at 3 months,6个月的PFS HR 1.9,P0.001,小结,前列腺癌是男性常见肿瘤 内分泌治疗是转移性前列腺癌的主要治疗手段 几乎所有前列腺癌患者治疗后出现去势抵抗 PSA-P（prostate-specific antigen progression ,PSA-P）和PFS可作为疾病进展的
11、指标近来用于研究的终点,目录,概况 内分泌治疗 化疗 靶向治疗 生物免疫治疗 骨转移的治疗 间断性雄激素剥夺 问题和展望,AIPC的治疗,加用抗雄激素药物：单纯去势，行雄激素全阻断治疗（MAB) 更换抗雄激素药物：氟他胺换为康士得，40% PSA下降，3.5 6.3月 MDV3100作为小分子雄激素受体（AR）拮抗剂，作用机制不同于康士得，通过阻断核转运、DNA结合，而抑制AR功能。I/II期临床试验可降低去势抵抗前列腺癌（CRPC）患者的PSA水平 停药疗法(withdrawal therapy) 二线激素治疗（secondary hormone therapies),Scher HI，et
12、 al.ASCO 2008,5006a,停药疗法,1993年Kelly等报告 与雄激素受体相互作用的制剂均有停药反应 30%的病人肿瘤缓解或PSA水平下降，并且有放射性核素骨扫描、癌症相关性贫血以及其它相关症状改善 中位有效时间3.5 5月，个别患者超过2年 停药反应动力学因不同制剂而异,康士得的血清半衰期约为6 天，而氟他胺的半衰期仅约为6 小时,二线激素治疗,酮康唑通过抑制细胞色素P450，从而抑制睾丸和肾上腺雄激素的产生，也可能对前列腺癌细胞有直接的细胞毒作用。 酮康唑用于晚期前列腺癌，其客观有效率为10%，稳定率为35%。以PSA下降50%为指标，大剂量酮康唑（1200mg/d）加用氢
13、化考的松的有效率为62.5%。,CALGB 9583研究,260例AIPC患者随机分为抗雄激素撤退（AAWD）同时给与酮康唑或AAWD后PSA进展再给予酮康唑。PSA的有效率分别为30%和13%，两组之间有明显差别（P0.001）。联合治疗组的客观有效率为14%。但两组的生存期无明显差别（16.7月和15.3月）。 该研究还观察到接受酮康唑治疗后PSA下降50%以上的患者较PSA未下降的患者生存期延长（41月比13月，P0.001），这说明二线激素治疗PSA有效的患者有生存获益。对酮康唑治疗有效的患者可能比化疗的中位生存期长。,Small EJ，et al. J Clin Oncol,2004
14、,22:1025-1033.,醋酸阿比特龙（Abiraterone Acetate,AA）,部分CRPC患者雄激素合成酶过表达，而肿瘤生长又依赖雄激素受体的信号传导（继续雄激素受体表达） 醋酸阿比特龙（Abiraterone Acetate,AA）能抑制17-a 羟化酶和C17,20裂解酶，从而使血清雄激素降低到不可测量的水平 AA能抑制所有产生睾酮的器官所产生的睾酮不仅包括睾丸，还包括肾上腺和前列腺细胞本身。,Ryan C, Smith MR, Rosenberg JE,et al. Proc Am Sco Clin Oncol,2008,26:5018a.,对33例CRPC患者进行研究，5
15、5%（18/33）的患者PSA下降超过50%。30例患者完成12周治疗，13/30（43%）PSA下降超过50%。每日1000mg治疗的12例患者中6例（50%）PSA下降。 14例未接受酮康唑治疗的患者中8例（61%）对AA治疗PSA有反应；而19例使用过酮康唑治疗的患者中10例（53%）PSA下降超过50%，其PSA中位反应时间为21周。4例因酮康唑毒副作用停止治疗的患者使用AA有3例PSA有反应，15例使用酮康唑疾病进展的患者，AA治疗后7例（47%）PSA下降，中位进展时间为17周。 在19例以前使用酮康唑治疗的患者中，16例（84%）PSA下降，15例（79%）因疾病进展停药，中位治
16、疗时间为15月。 该项初步研究说明即使酮康唑治疗进展的CRPC患者给予AA仍然有效，需进一步大规模临床试验研究。,醋酸阿比特龙治疗CRPC,Danila, D. C. et al. J Clin Oncol; 28:1496-1501 2010,Changes in prostate-specific antigen (PSA) levels with abiraterone acetate plus prednisone,Danila, D. C. et al. J Clin Oncol; 28:1496-1501 2010,Time to prostate-specific antigen (PSA) progression with abiraterone acetate and prednisone in patients with and without prior ketoconazole (Keto) exposure,Logothetis CJ, Wen S, Molina A,et al. Pr
