利尿药和脱水药06版

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1、第二十三章 利尿药和脱水药,第一节 利尿药,利尿药(diuretics)是一类作用于肾脏，促进电解质和水从体内排出、增加尿量的药物。,原尿约180L，终尿量仅为l2L，约99被重吸收。 增加肾小球滤过率，其利尿作用很弱。 肾小球滤过率明显下降而引起少尿时（严重心衰或休克时，肾血流量减少），增加肾小球滤过率的药物（如氨茶碱）能较好发挥利尿作用。,一、利尿药作用的肾泌尿生理学基础,（一）肾小球的滤过,是Na离子吸收的主要部位。原尿中约6070的Na+由近曲小管重吸收。 被动转运 Na+被转运至上皮细胞内，然后由Na+泵（Na+，K+-ATP酶）将Na+主动转移至细胞间液。 H+-Na+交换,（二）

2、肾小管和集合管的重吸收和分泌功能,近曲小管,近曲小管上皮细胞H2CO3在碳酸酐酶作用下生成分解为H+和HCO3-，H+向管腔内分泌，同时交换回等量Na+。碳酸酐酶抑制药抑制H+生成，使H+-Na+交换减少，Na+排出增加，伴有水的排出增多而利尿。但因近曲小管及其以下各段对Na+和H2O的重吸收有代偿性增加，故利尿作用较弱。又因HCO3-排出较多，易致代谢性酸中毒，故此类药物（如乙酰唑胺）现已少用。,原尿中约3035的Na+在髓袢升支粗段被重吸收。 Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白 可将管腔内的一个Na+、一个K+和两个Cl-同向转运至上皮细胞内。Na+再经钠泵转入细胞间液，由于细胞内Na+浓

3、度下降，形成管腔与细胞内Na+浓度差，激活Na+-K+-2Cl-同向转运系统，促进Na+从管腔液向细胞内转运，Na+泵是其同向转运的驱动力。,2.髓袢升支细段,对水通透，对Na+等不通透。,3.髓袢升支粗段,肾对尿液的稀释功能 腔膜上皮细胞几乎对水不通透，结果形成管腔内的低渗尿和肾髓质的高渗状态。因此，当尿液从肾乳头流向肾皮质时，管腔内尿液渗透压逐渐由高渗变为低渗，直至形成无溶质的净水。 肾对尿液的浓缩功能 当低渗尿流经处于高渗髓质的集合管时，在抗利尿激素的影响下，水被重吸收，使尿液浓缩。 作用于髓袢升支粗段的高效能利尿药（如呋塞米）能抑制管腔膜侧的Na+-K+-2Cl-共同转运系统，减少Na

4、Cl的重吸收，降低肾对尿的稀释和浓缩功能，产生极强的利尿作用，又称袢利尿药。,肾对尿液的浓缩和浓缩功能,原尿中约有510的Na+被此段重吸收。 该段腔膜侧存在Na+-CI-同向转运机制，将Na+，CI-从管腔内同向转运至细胞内，然后Na+经Na+泵转入细胞间液，CI-经基膜侧CI-通道转入细胞间质内，其转运速率较粗段为慢。此段Ca2+在甲状旁腺激素的调节下，经腔膜侧钙通道转至细胞内，再经基膜侧的Na+-Ca2+交换系统转运到细胞间液。 对水不通透 作用于此段的中效能利尿药（如噻嗪类）干扰Na+-CI-共同转运系统，影响尿的稀释过程，而不影响尿的浓缩过程，故其利尿作用弱于呋塞米。,4. 远曲小管

5、,原尿中约有25的Na+被此段重吸收。 远曲小管远端和集合管有两种不同的细胞 主细胞 主细胞腔膜侧含有Na+和K+通道，Na+从膜腔侧进入细胞内，然后Na+由基侧膜Na+泵泵入细胞间液，造成腔膜侧负电压，驱动K+经K+通道进入管腔内，即K+-Na+交换。 插入细胞 A型插入细胞有H+泵，主动向管腔内分泌H+，进行H+-Na+交换，上述作用较弱，并受醛固酮的调节。此外，H+还能与小管上皮细胞产生的NH3结合，生成NH4+随尿排出体外。,5. 集合管,激动膜 醛固酮受体，产生快速H+-Na+交换 激动细胞内醛固酮受体，诱导腔膜侧Na+通道转运蛋白合成，促进钠向细胞内转运。 促进K+-Na+交换。激

6、活基膜侧钠泵，大量钠离子被重吸收，增加腔膜侧负电，驱动K+向腔液分泌。 激活线粒体酶，促进生物氧化，生成ATP增加，供钠泵运行。,醛固酮和ADH的作用,醛固酮,只有ADH存在，集合管才重吸收水. 水通道蛋白（水孔蛋白）：ADH作用于V2受体，促进水穿过水通道蛋白。,二、利尿药的分类,高效利尿药 呋噻米、依他尼酸、布美他尼等。 中效利尿药 噻嗪类和噻嗪样利尿药。 弱效利尿药 氨苯蝶啶，阿米洛利，螺内酯,利尿作用迅速、强大而短暂。 机制 作用于髓袢升支粗段，与腔膜侧K+-Na+-2CI-同向转运系统载体的CI结合部位结合，妨碍K+-Na+-2CI-同向转运系统，干扰NaCI的重吸收，使管腔液中Na

7、CI浓度增加，净水生成减少，尿的稀释功能受抑制。同时因NaCI向间质转运减少，使肾髓质间液渗透压梯度降低，导致尿液流经集合管时，水的重吸收减少，影响尿的浓缩过程，排出大量近乎等渗的尿液。,【药理作用】,1利尿作用,呋噻米furosemide(呋喃苯胺酸，速尿),三、常用药物,扩张小动脉，降低肾血管阻力，增加肾血流量。 扩张小静脉，减轻心脏负荷，减轻肺水肿。 机制 可能是呋噻米抑制前列腺素分解酶，使PGE2的含量增加，肾功能衰竭时尤为明显。,H+及K+排出增多 由于Na排出较多，促进K+-Na+交换和H+-Na+交换，故尿中H+及K+排出增多，引起低血钾及低盐综合征。 CI的排出大于Na+，易引

8、起低氯性碱中毒。 抑制Ca2、Mg2的重吸收，促进Ca2、Mg2排出，产生低镁血症，而Ca2流经远曲小管时可被重吸收，故较少发生低钙血症。,2扩血管作用,1严重水肿 对心、肝、肾性各类水肿均有效。主要用于其他利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿。对一般水肿不宜作为首选药使用。 2急性肺水肿和脑水肿 扩血管而降低外周血管阻力，减轻心脏负荷。利尿作用可降低血容量，减少回心血量，降低左室舒张末期压力而消除左心衰竭引起的急性肺水肿。使细胞外液减少，对脑水肿也有一定的降低颅内压作用。,【临床应用】,3预防急性肾功能衰竭 增加肾血流量，以缺血区肾血流量增加最为明显，对急性肾衰早期的少尿及肾缺血有明显改善作用。

9、利尿作用可冲洗肾小管，防止肾小管的萎缩和坏死。也用于甘露醇无效的少尿患者。禁用于无尿的肾衰病人。 4加速毒物排出 配合输液，加用NaHCO3，可促进酸性药物从尿中排出。主要用于苯巴比妥、水杨酸类，溴化物等急性中毒的解毒。,1水与电解质及酸碱平衡紊乱 低血容量、低血钾、低血钠、低血镁、低氯性碱血症及低血压等。注意补钾。 2耳毒性 眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，肾功能减退者尤易发生。 3高尿酸血症 与尿酸竞争排泄机制，减少尿酸的分泌，增加对尿酸的重吸收。诱发和加重痛风，也可引起高氮质血症。 4其他 胃肠道反应的主要症状表现为恶心、呕吐、重者引起胃肠出血。偶致皮疹、骨髓抑制。,【不良反应】,药物

10、相互作用 氨基糖苷（耳）、头孢（肾）、华法林（蛋白结合），糖皮质激素（低血钾）,是目前最强的利尿药。 起效快、作用强、毒性低，用量小。 利尿作用是呋塞米的40-60倍。 扩血管，增加肾血流量，改善肺循环。 作用机制、临床应用与不良反应同呋塞米，但排钾作用小于呋塞米，耳毒性的发生率低。 临床主要作为呋塞米的代用品。长期或大剂量用药可引起水与电解质失衡，还可引起胃肠反应等。,布美他尼,噻嗪类thiazides，benzothiazides 噻嗪类药物利尿作用相似 基本药物有氢氯噻嗪、三氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、环戊甲噻嗪等。 氯噻酮chlortalidon、吲达帕胺indapamide、希帕胺x

11、ipamide化学结构与噻嗪类不同，但药理作用、利尿作用机制、主要用途及不良反应相似，因此把这类药叫作噻嗪样作用利尿药。,中等强度 机制 主要作用于远曲小管始端，与Na+-CI同向转运系统的CI结合点结合，干扰Na+、CI同向转运系统，减少NaCI和水的重吸收而利尿；轻度抑制碳酸酐酶，H+生成减少，抑制H+-Na+交换，Na+和水排出增加而利尿。当H+-Na+交换受抑制时，促进了K+-Na+交换而致低血钾。 促进钙的重吸收，产生高钙血症 促进Mg2排出 引起低镁血症 减少尿酸排出，引起高尿酸,【药理作用】,1利尿作用,降低血钠浓度而减轻渴感 抑制磷酸二酯酶，增加远曲小管和集合管细胞内cAMP的

12、含量，提高远曲小管和集合管对水的通透性，使水的重吸收增加，减少尿的排出而产生抗利尿作用。,2降压作用,利尿 降低血管对儿茶酚胺的敏感性,3抗尿崩症作用,1. 水肿 是轻、中度心性水肿的首选利尿药，与强心苷合用时应注意补钾。对肾性水肿以轻型水肿效果较好，对严重肾功能不全者疗效较差，对肝性水肿与螺内酯合用效果较好，但易致血氨升高，有加重肝昏迷的危险，应慎用。 2. 治疗高血压 单用治疗轻度高血压。常作为基础降压药，与其他降压药合用治疗中、重度高血压效果较好。 3. 尿崩症 治疗轻型尿崩症，减少患者的尿量，重症疗效差。 4. 其他： 高尿钙症、骨质疏松病,【临床应用】,【不良反应】,1电解质紊乱 长

13、期用药可致低血钾、低血钠、低血氯，以低血钾较为常见，表现为恶心、呕吐、腹胀和肌无力。与失钾性药物如强心苷、氢化可的松合用尤易发生，甚至引起心律失常，故应及时补钾。噻嗪类还能减少H+分泌，妨碍H+-NH3结合，减少NH3的排出，引起血氨升高，故肝硬化患者慎用。,2高尿酸血症及血高尿素氮血症 与尿酸竞争同一分泌机制，减少尿酸排出。痛风患者慎用。又因其降低肾小球滤过率，加重肾功能不全，故禁用于严重肾功能不全。 3高血糖 抑制胰岛素释放和组织对葡萄糖的利用而升高血糖，糖尿病患者慎用。 4脂质代谢紊乱：长期应用可以增加LDL-c,TG含量。 5其他 偶致过敏性皮炎、粒细胞及血小板减少，胃肠道反应。长期应

14、用本类药物可增加血浆胆固醇含量，男性尤为明显。,氯噻酮(chlordalidone) 作用与氢氯噻嗪相似，但作用维持时间长，由于可致畸胎，故孕妇及哺乳期妇女禁用。本药还可引起男性性功能减弱。 吲达帕胺(Indapamide) 利尿作用较氢氯噻嗪强，但丢K+作用弱，对糖耐量和血脂无影响，尚有一定扩张血管作用，是一个相对安全、不良反应较少的中效利尿药。,作用较弱，利尿作用与体内醛固酮水平有关。 机制 醛固酮促进远曲小管和集合管的Na+-K+交换，Na+排出减少，K+排出增加，造成钠水潴留和低血钾。螺内酯结构与醛固酮相似，可竞争性地与胞浆中的醛固酮受体结合，拮抗醛固酮的排钾保钠作用，促进Na+和水的

15、排出，减少K+排出，故又称为保钾利尿药。,【药理作用】,螺内酯spironolactone(安体舒通antisterone),1伴有醛固酮升高的顽固性水肿，如充血性心力衰竭、肝硬化腹水及肾病综合征。常与排钾性利尿药合用，增强利尿效果并预防低血钾。 2原发性醛固酮增多症。,【用途】,久用易致高血钾，肾功能不良时更易发生，严重肾功能不全和高血钾患者禁用。 嗜睡、头痛、女性面部多毛、男性乳房女性化等，停药后可恢复。 消化道功能紊乱，甚至出血，故溃疡病人禁用。,【不良反应】,【作用与用途】,利尿作用弱 机制 阻断远曲小管末端和集合管腔膜上的Na+通道，减少Na+的重吸收，抑制K+-Na+交换，使Na+

16、和水排出增加而利尿，同时伴有血钾升高。 单用疗效较差，常与噻嗪类合用，疗效较好，且相互拮抗对血钾的不良影响。,【不良反应】,偶有恶心、呕吐、腹泻、头晕等。 高血钾症 长期服用。肾功能不良者较易发生，应慎用，高血钾者禁用。 氨苯蝶啶可抑制二氢叶酸还原酶，引起叶酸缺乏，肝硬化病人服用后可发生巨幼红细胞性贫血。,阿米洛利amiloride(氨氯吡咪)和氨苯蝶啶triamterene(三氨蝶呤),四、利尿药的临床应用原则,心源性水肿：强心利尿扩血管 可选用中效利尿剂。重度水肿可选用高效利尿剂。 应注意补钾或与保钾性利尿剂合用。 2. 肾源性水肿： 急性肾炎水肿采取低钠饮食，休息。 慢性肾炎水肿补充白蛋白，限制钠盐摄入。 严重水肿可用利尿剂并补钾。 3. 肝性水肿：醛固酮拮抗剂，或中效高效利尿剂。 4. 急性肺水肿和脑水肿：急性肺水肿：静注呋塞米，脑水肿：脱水药 5. 急性肾衰竭：早期应用强效利尿剂。,第二节 脱水药,又称渗透性利尿药，在体内不被代谢，经肾小球滤过，而不被肾小管重吸收