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1、第三章 -内酰胺类抗生素,青霉素的历史,1928年，英国弗莱明发现青霉素。 1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化；物理学家弗罗里负责对动物试验观察。 弗莱明、弗洛里、钱恩于1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖。,南京农业大学校长、中国微生物学家、中国青霉素之父樊庆笙教授（19111998）； 年月，中国第一批国产青霉素诞生，揭开了中国生产抗生素的历史。 上海第三制药厂（现为：上海新先锋药业有限公司）中国抗生素的摇篮。,我国的青霉素产业,-内酰胺类抗生素,主要特征是分子结构中含有一个四元的-内酰胺环结构，即其母核。,典型-内酰胺类,青霉素类：青霉素G
2、、青霉素V、阿莫西林、氨苄西林等。 头孢菌素类：头孢氨苄、头孢他啶、头孢拉定、头孢哌酮等。,非典型-内酰胺类,-内酰胺酶抑制剂类：克拉维酸钾、舒巴坦等。,-内酰胺类共同特点,抑制敏感菌细胞壁合成，人类无细胞壁，故对人类毒性微弱； 都是繁殖期杀菌药； 除青霉素G和半合成耐青霉素酶的新型青霉素外，其他均为广谱抗生素； 易致过敏，尤其是青霉素G可发生严重的过敏性休克。,（一）耐酸青霉素 青霉素V（苯氧甲青霉素）：耐酸可口服，不耐酶，抗菌作用不及青霉素G，用于轻度感染，如青霉素V钾片（胶囊）。,一、青霉素类,（二）耐酶青霉素 耐酸，口服吸收好。 耐酶，对-内酰胺酶稳定性高，对耐药金葡菌有效，用于耐药金
3、葡菌感染。 如注射用苯唑西林钠、氟氯西林钠胶囊、注射用萘夫西林钠。,（三）广谱青霉素： 耐酸可口服，不耐酶 广谱：抗G+菌略差于青霉素G，对G-作用强。 抗G-较强（伤寒、大肠、变形杆菌等），主要用于伤寒、副伤寒、尿路及呼吸道感染，无抗铜绿假单胞菌作用。 如阿莫西林片、注射用氨苄西林钠。,（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 不耐酸、不耐酶。 广谱：与氨苄西林相似，但抗铜绿假单胞菌强，主要用于抗铜绿假单胞菌感染。 单用易耐药，常与庆大霉素配伍，不混和静注。 如注射用哌拉西林钠、注射用美洛西林钠、注射用羧苄西林钠。,（五）抗G-菌青霉素 美西林：对G+菌几无作用，主要抗G-菌感染，对G-菌产生的-内酰
4、胺酶稳定，对大肠埃希菌疗效突出，主要用于尿路感染。 如匹美西林片、注射用替莫西林。,细菌对青霉素类产生耐药性,1.细菌产生-内酰胺酶，使青霉素类水解灭活； 2.细菌体内青霉素作用靶位青霉素结合蛋白发生改变； 3.细胞壁对青霉素类的渗透性减低。 第一种机制最为常见，也最为重要。,二、头孢菌素类（先锋霉素类）,1948年，意大利的Brotzu从撒丁岛城市排污口附近的海水中发现顶头孢霉菌，证明其产物头孢菌素C具有抗菌作用。 头孢菌素C的抗菌活性不高、抗菌谱不理想，科学家通过一系列化学改造得到了100多种广谱、高效、耐酶的半合成头孢菌素。,特点： 抗菌谱较广； 杀菌力较强； 对-内酰胺酶较稳定； 毒性
5、较少； 过敏反应发生率较青霉素低。,头孢菌素类结构,第一代：1962年1972年开发，抗菌谱广、对G+作用强，对G-作用较差，对-内酰胺酶的稳定性较差，且对肾有一定的毒性。 第二代：1970年1976年开发，对-内酰胺酶较第一代稳定，抗菌谱较第一代广，对G+的作用与第一代相似或略差，对G-的作用较第一代增强，但对某些肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等抗菌活性仍较差，肾毒性较第一代小。,第三代：70年代中期至80年代开发，抗菌谱更广，抗菌活性强，对G-（包括铜绿假单胞菌和大肠埃希菌）抗菌活性甚强，对-内酰胺酶高度稳定，多数可通过血脑屏障，适用于敏感菌所致的脑膜炎，几乎无肾毒性。 第四代：80年代中期后
6、开发，抗菌活性高，抗菌谱更广，对-内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株活性超过第三代，基本无肾毒性。,（三）非典型-内酰胺类 （-内酰胺酶抑制剂）,与-内酰胺类抗生素合用，可扩大抗菌谱，增强抗菌作用； 常用药物商品：阿莫西林克拉维酸钾、氨苄西林舒巴坦等。,代表药物介绍,青霉素钠 （Benzylpenicillin Sodium）,【别名】苄基青霉素钠盐、苄青霉素钠、青霉素G钠。 【来源】系由青霉菌培养液中分离而得的一种有机酸，与金属离子结合成盐。 【性状】为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有引湿性；遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室温放置易失效。,【药物商品】注射用青霉素钠：每支0.12
7、g（20万单位）；0.24g（40万单位）；0.48g（80万单位）；0.6g（100万单位）；0.96g（160万单位）；2.4g（400万单位）。 【贮藏】原料严封，在凉暗干燥处保存。注射剂密闭，在凉暗干燥处保存。,【作用与用途】通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用。 对溶血性链球菌、肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。 对淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体敏感。,首选用药：溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等。肺炎链球菌感染，如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等。不产
8、青霉素酶葡萄球菌感染。炭疽。破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染。梅毒。钩端螺旋体病。回归热。白喉。 亦可用于治疗：流行性脑脊髓膜炎。放线菌病。淋病。奋森咽峡炎。莱姆病。多杀巴斯德菌感染。鼠咬热。李斯特菌感染。厌氧菌感染。,【不良反应】 过敏反应。 毒性反应：静脉滴注大剂量本品或鞘内给药时，可因脑脊液药物浓度过高导致抽搐、肌肉阵挛、昏迷及严重精神症状等（青霉素脑病）。 赫氏反应和治疗矛盾：用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病等疾病时可由于病原体死亡致症状加剧，称为赫氏反应；治疗矛盾也见于梅毒患者，系治疗后梅毒病灶消失过快，而组织修补相对较慢或病灶部位纤维组织收缩，妨碍器官功能所致。 二重感染：可出现耐
9、药金葡菌、革兰阴性杆菌或念珠菌等感染。,过敏反应症状：皮疹、渗出性多形红斑、剥脱性皮炎、药物热、血管神经性水肿、全身中毒等。 最为严重的是过敏性休克，发生率较低。一旦发生，患者可在数分钟内呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直、惊厥，如不及时抢救可能很快死亡。 过敏性休克常于注射或皮试时发生，大约50在几秒钟至5分钟内发生，其余在20分钟左右发生。 过敏反应特点：发生快、加重快，大多数情况下比较严重。,【注意事项】应用本品前需详细询问药物过敏史并进行青霉素皮肤试验，皮内注射0.05 ml0.1ml皮试液（500单位/1ml），20min后，观察皮试结果，呈阳性反应者禁用。 如果发生过敏性休克
10、，应立即就地抢救，保持气道畅通、吸氧及皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5ml1ml，并使用抗组胺药及肾上腺皮质激素等。,使用同一药厂不同批号产品，需重新皮试；不同药厂产品，更应该重新皮试。 避免过分饥饿时使用，以防低血糖反应，且空腹时机体对药物耐受性降低，易诱发晕针等不良反应。 过去对青霉素不过敏者并非永远不过敏，成人在7日内、小儿在3日内未用过青霉素者均应重新进行皮试。 过敏反应的发生与药物剂量的大小关系不明显，无论何种药物制剂、何种给药途径，即使极微量都可能引起过敏性休克。,青霉素过敏者不可注射青霉素，也绝不可口服青霉素，只能改用其他抗生素。 青霉素可透过胎盘和进入乳汁，在母婴之间引起交
11、叉过敏反应，需引起妊娠和哺乳期妇女的重视。 青霉素类药物之间存在交叉过敏，有哮喘、湿疹、荨麻疹等过敏性疾病患者应慎用。,应用青霉素前除需做皮试外，还要注意： 1、要到有抢救设备的正规医疗单位注射，万一发生过敏反应，可以得到及时有效的抢救。 2、在注射过程中及注射完成后，出现头晕、心慌、出汗、呼吸困难等不适，都要立即反映。 3、注射完青霉素，至少在医院观察20min，无不适感才可离开。 4、两次注射时间不要相隔太近，以46h为好。静脉点滴青霉素时，开始速度不要太快，每分钟以不超过40滴为宜，观察1020min无不良反应再调整输液速度。,【注意事项】 钠盐刺激性远低于钾盐，虽然钠盐的价格略高于钾盐
12、，但其销量数倍于钾盐。 肌注钾盐时局部疼痛较明显，用苯甲醇溶液作为稀释剂溶解，可消除疼痛。 水溶液在室温不稳定，20单位/ml青霉素溶液30放置24h效价下降56%，青霉烯酸含量增加200倍，应用本品须新鲜配制。 尽量避免局部使用青霉素类药物。,【药物相互作用】 1.青霉素与丙磺舒合用可提高血药浓度约1倍，t1/2亦相应延长。 2.青霉素不可与同类抗生素联用。 3.青霉素不可与磺胺、四环素等联合使用。 4.青霉素可与氨基糖苷类抗生素联用治疗重症感染，但应间隔1h以上给药。,是我国惟一自主研发的头孢品种。 广州白云山制药股份有限公司经过5年的成果转化工作，攻克了合成工艺的瓶颈，实现了产业化。 产品“仙力素”成为白云山制药的四大支柱品种之一，是国内抗生素药物中的“重磅炸弹”品种，已被载入2005版中国药典。,头孢硫脒,
