β-内酰胺类抗生素wyy5

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1、-内酰胺类抗菌药物,合肥市第一人民医院西区药剂科 吴樱樱,临床实例继发性腹膜炎(218例)余鑫之教授 对1995.1-2000.12安徽医科大学第一附属医院外科经腹水细菌培养阳性证实的继发性腹膜炎218例(含阑尾、肠、胃十二脂肠穿孔，急性胰腺炎)进行回顾性研究，发现以大肠杆菌为主，铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌为次的G杆菌占78.2%，以肠球菌为主的G+球菌占21.8%，厌氧菌未送检(有资料报道阳性率占50%-70%)。,一般选用舒普深(或特治星)+磷霉素钠+灭滴灵(替硝唑)； 危重者用亚胺培南/美洛培南+替考拉宁； 青霉素、头孢菌素过敏者，选用左氧氟沙星/莫西沙星+磷霉素钠+灭滴灵。 不难看出，

2、内酰胺药物在治疗方案中具有举足轻重的地位。,临床上最常用的抗菌药物 包括： 1、青霉素类抗生素 2、头孢菌素类抗生素 3、非典型的-内酰胺类抗生素 化学结构均含有-内酰胺环，抗菌机制、耐药机制基本相同。,一、 -内酰胺类抗生素的概述,青霉素类：6-氨基青霉烷酸,头孢类：7-氨基头孢烯酸,1、基本结构,-内酰胺环,-内酰胺环，为抗菌活性之关键。,抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成 杀菌 作用靶点：青霉素结合蛋白（PBPs） PBPs：细菌细胞壁合成过程中不可缺少的酶。与细菌形态和功能相关，维持细菌生命必需。 其中，最重要的一种是转肽酶。 激活细菌自溶酶 细菌自溶,2、抗菌作用机制,细菌细胞壁位于细胞质膜

3、之外，为人体细胞所不具有。,细菌的细胞结构,粘肽交叉联结,粘肽 (二糖十肽),细胞壁,转肽酶,-内酰胺环+ PBPS,自溶酶活化,抑 制,水分内渗,菌体膨胀、变形,缺损,细菌裂解、死亡,给药前,给药后,PG对葡萄球菌的杀菌作用,细菌对-内酰胺类抗生素的耐药性在临床上非常普遍： 1942年青霉素G开始临床使用，1947年就有耐药性的报道了； 目前报道100%以上的致病性大肠杆菌对氨苄青霉素耐药。,3、耐药性问题,产生水解酶-内酰胺酶 窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素 广谱酶：水解青霉素和头孢菌素 G-菌产生的-内酰胺酶 超广谱酶：水解第三代头孢菌素和单环-内酰胺类 克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生,

4、细菌耐药机制,与药物结合：牵制机制 大量-内酰胺酶与广谱青霉素和第二、三代头孢菌素迅速牢固结合后，使药物停留于G-菌胞膜外间隙，不能到达靶点（ PBPs ）发挥抗菌作用 当存在两种或两种以上细菌时，其中一种耐药菌有“牵制机制”，同时也使另一种细菌(可能是敏感菌)受到保护另一种表现形式的“牵制”,PBPs组成和功能发生变化 耐药菌株降低PBPs与-内酰胺类亲和力 耐药菌株增加PBPs合成 耐药菌株产生新的PBPs,胞壁外膜通透性改变 大肠杆菌突变，使胞膜通道蛋白丢失，通透性减小 铜绿假单胞菌胞壁外膜缺少非特异性孔道蛋白对-内酰胺类天然耐药,增强药物外排 大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、

5、铜绿假单胞菌等的胞浆膜上存在主动外排系统，它是一组跨膜蛋白，可将药物主动外排，从而形成了低水平的非特异性、多重性耐药。,自溶酶减少 细菌对青霉素类抗生素的耐受性 青霉素类抗生素对某些金黄色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而杀菌作用较差 原因：细菌缺少自溶酶,包括： （一）天然青霉素类 （二）半合成青霉素类,二、 青霉素类,（一）天然青霉素：PG,青霉素G（penicillin G），是5种青霉素（X，F，G，K，双H）之一 为一有机酸，常用其钠盐或钾盐。干燥粉末溶于水后极不稳定，易降解失效，故应临用现配。 本药剂量用国际单位U表示，其他青霉素均以mg为剂量单位。,青霉素发现者、英国科学家弗莱明,霍华

6、德弗罗里与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖,青霉素 G（Penicillin G）,第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,抗菌特点： 1. 对 G作用强，对G作用弱 2. 对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱 3. 对人和哺乳动物细胞无影响 4.大剂量CSF浓度高,人体细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药 的影响，故对人体几无毒性,【抗菌作用】,【临床应用】,敏感菌感染的首选药，但须病人对青霉素不过敏。 1. 溶血性链球

7、菌引起的咽炎、扁桃体炎等； 草绿色链球菌引起的心内膜炎； 肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸； 脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎， 淋球菌引起的淋病； 2. 白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素； 3. 钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 4. 放线菌病 5. 预防感染性心内膜炎,【不良反应】,1. 局部反应 高血钾、高血钠症（监测血清离子浓度） 局部肌肉疼痛，局部周围神经炎 青霉素脑病：鞘内注射或大剂量静滴引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等神经系统反应，多见于老年人，婴儿和肾功能减退患者 大剂量应用（4000万U/d）致凝血障碍,2. 赫氏反应 用PG治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧

8、 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释 放内毒素 预防：初次小剂量给药,3. 过敏反应 主要不良反应 注射后1-2周内出现的症状： 皮肤过敏反应：药疹、粘膜水肿 血清病样反应：关节肿痛、血管神经性水肿等 注射后立即出现的症状： （5-20min内倒地不起）,过敏性休克,表 现,喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症,血管扩张导致循环衰竭，出现: 血压下降、脉搏细弱、心律失常等症,中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症,过敏反应预防原则 一问 二试 三观察 四治疗,过敏性休克抢救原则 争分夺秒,防治：重在预防,详细询问病史； 既往

9、用药史及过敏史，包括青霉素类及其他药物 家族史 食物过敏史 过敏性病史如过敏性哮喘 用药前必须皮试； 青霉素需现配现用； 注射青霉素后必须至少观察30分钟； 严格掌握适应症，避免局部用药； 必须备好急救药品和急救设备。,切记！,皮试适应症：初、三、换 第一次用药需作皮试； 停药3天以上重作皮试； 更换批号需重作皮试； 剂量： 10-20 IU/0.1ml 部位： 前臂曲侧皮内，注射后观察30 min； 阳性： 局部红肿、肿块1cm，痒、全身反应 注意事项： 空腹时注射青霉素应该注意低血糖反应 皮试阳性者禁用青霉素,抢救,停药； 皮下或肌内注射0.1% 肾上腺素 0.5-1.0mg，症状未明显缓

10、解者每隔约30分钟重复注射一次； 建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发； 其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。,一定要及时!,【药物相互作用】,与丙磺舒合用效能 与氨基苷类合用协同，但不能混合静注 与抑菌药合用效能 不能与重金属，铜、锌、汞配伍 不能与氨基酸营养液合用,（二）半合成青霉素,耐酸青霉素类 耐酶青霉素类 广谱青霉素类 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 主要作用于G-菌的青霉素,1. 耐酸青霉素类苯氧青霉素类 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特点： 耐酸不耐酶 可口服 抗菌谱与青霉素同用于轻症感染,2.

11、耐酶青霉素类 异唑类青霉素 双氯西林、苯唑西林、氯唑西林 、氟氯西林 特点： 耐酸耐酶 可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障 主要用于耐PG的金葡菌感染 双氯西林作用最强 耐酶MSSA感染首选氟氯西林,3. 氨基青霉素类（广谱青霉素类） 氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林等 特点： 耐酸可口服， 不耐酶对耐药金葡菌感染无效； 对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的上呼吸道感染、尿路感染。,4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 、替卡西林、磺苄西林、以及阿洛西林和美洛西林等酰脲类青霉素。 特点： 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效； 对大多数G-菌有效； 对铜绿假单胞菌作用强

12、。,5. 主要作用于G-菌的青霉素 美西林、匹美西林、替莫西林等 特点： 对G-菌产生的-内酰胺酶稳定，对G+菌作用弱。 窄谱，主要用于G-杆菌所致的尿路感染，对铜绿假单胞菌无效。,三、头孢菌素类抗生素,是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烯酸（7-ACA），也有一个-内酰胺环。,头孢类：7-氨基头孢烯酸,与青霉素相比它有如下特点： 1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定，不易耐药 3、过敏反应发生率低，约为PG的5-10% 4、毒性小，主要为肾毒性,头孢菌素的分类,根据抗菌谱、对-内酰胺酶的稳定性以及对G-杆菌的抗菌活性不同，头孢菌素分为四代。,头孢菌素分类,1. 吸收：一般口服

13、吸收差，需注射给药。但某些如：头孢氨苄、头孢克洛可口服。 分布：体内分布广泛。第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障。 3. 排泄：主要经肾脏排泄。 注意：头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄。,体内过程,1.抗菌谱：前三代对G+菌的抗菌力一代不如一代， 对G-菌的抗菌力则一代比一代强。 第四代对G+和G-菌作用都很强。 2.酶稳定性：对-内酰胺酶一代比一代稳定。 3.肾毒性：对肾的毒性一代比一代低。 4.体内分布：第三代和第四代都能透入脑脊液。,抗菌作用特点,1、第一代 主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度呼吸道、尿道感染。 代表药物 头孢噻吩(cefalothin,

14、先锋霉素I) 头孢氨苄(cefalexin,先锋霉素IV)口服 头孢唑啉(cefazolin,先锋霉素V) 头孢拉啶（先锋、泛捷复） 头孢硫脒：国内研发，对肠球菌体外有抗菌活性,临床应用,2、第二代 主要用于敏感G+和G-菌，一般G-杆菌感染可作首选药。对绿脓杆菌无效。用于呼吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染。,代表药物 头孢克洛（希刻劳） 头孢呋辛酯（西力欣片） 头孢丙烯 头孢孟多对厌氧菌有效，大剂量出血倾向 头孢呋辛（西力欣）： G+菌活性比较好。目前常用于外科手术预防用药 头孢替安 ：个别省外科手术预防用药,3、第三代 抗菌谱广，抗菌活性强。 主要用于重症耐药G-杆菌感染。 主要治疗尿路感染

15、，以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎等，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。 对肾基本无毒性。,头孢噻肟(菌必灭)：对G-菌强， G+球菌不如一、二代头孢。 头孢曲松(菌必治) ：半衰期长（8h），是三代头孢菌素中唯一的一种长效制剂。 头孢他啶(复达欣) ：G+菌低活性，不适用于社区获得性肺炎，可用于医院获得性肺炎。目前临床应用的头孢菌素中对绿脓杆菌活性最强者。 头孢哌酮(先锋必)： G+菌低活性，不适用于社区获得性肺炎，可用于医院获得性肺炎。对大肠杆菌高度亲和力，胆汁浓度高。,代表药物：,代表药物： 头孢地嗪：对G+、G-菌均有效。目前唯一兼具广谱强力抗菌和免疫调节活性双重作用的头孢菌

16、素。适用于免疫力低下及肝肾功能不全患者。 头孢地尼：对G+球菌活性最强。肠球菌、铜绿假单胞菌、其他不动杆菌属等耐药。 头孢甲肟：对 G+活性强于头孢替安、G-菌作用强。,代表药物： 头孢他美酯 ：对G+、G-菌均有效。对链球菌、淋球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌均有较好抗菌作用。 头孢克肟：对 G-菌作用强，对绿脓杆菌及其他假单胞菌无作用。 头孢唑肟：对 G+中度活性、G-菌作用强。,主要用于第三代头胞菌素耐药的G- 杆菌感染。对绿脓杆菌抗菌效果好，大多数厌氧菌有抗菌活性。无肾毒性。 用于对其他头孢菌素耐药的各种感染 代表药物： 头孢吡肟（马斯平）：对大肠杆菌、绿脓杆菌、阴沟杆菌、流感杆菌和淋球菌（产酶株）均高效。对Ampc酶稳定，主要通过肾脏排泄。 头孢匹罗：对葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌及肠球菌均有效，对绿脓杆菌的效果