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1、T细胞介导的细胞免疫应答,T细胞的发育、分化,免疫细胞分化过程,T细胞发育的场所：胸腺（thymus） 皮质：大量发育早期未成熟胸腺细胞，胸腺上皮细胞、M、DC等 髓质： 胸腺上皮细胞为主，少量成熟胸腺细胞 年龄变化：新生儿胸腺相对较大，至青春期达30-40克，此后胸腺开始萎缩。,T 细胞在胸腺内发育的三个阶段 早期阶段：即双阴性阶段（CD4、CD8 ） 不成熟阶段：即双阳性阶段（CD4、CD8 ） 成熟阶段：即单阳性阶段（CD4 / CD8 ）,T细胞发育的阳性选择和阴性选择 阳性选择：即双阳性胸腺细胞的TCR与胸腺基质细胞表面的自身肽-MHC分子以适当亲和力结合，导致克隆增殖，分化成功能性
2、T细胞的过程。 阳性选择赋予成熟T细胞具有识别和结合MHC的能力，保存了与自己MHC结合的，受MHC限制的，对外来抗原发生特异性反应的细胞克隆，是T细胞成熟的一种方式 阴性选择：即双阳性或单阳性T细胞的TCR与胸腺基质细胞表面的自身肽-MHC分子发生高亲和力结合或者不能结合，导致克隆排除或克隆不应答的过程 阴性选择排除了与自身抗原-MHC分子结合的，针对自身抗原起反应的细胞克隆，是T细胞形成自身耐受的重要机制,成熟的T细胞的特征 T细胞识别抗原受MHC限制（即TCR不仅特异性识别经APC处理过的抗原肽，而且须同时识别与抗原肽结合的MHC分子） T细胞对自身抗原具有耐受性（即一般不对自身MHC分
3、子或是与之结合的自身抗原产生应答）,先天性胸腺发育不全（DiGeorge 综合症）,鱼状唇、眼间距宽、耳位置低等面部特征,T淋巴细胞,一、T 淋巴细胞表面分子及其作用, TCR：有、四种肽链，可将T细胞分为 TCR 和TCR 两种类型，是T细胞特异性识别抗原的分子 CD3：与TCR一起组成TCR-CD3复合分子，是T细胞的信 号转导分子 CD4：是T细胞TCR-CD3识别抗原的辅助受体 CD8：也是T细胞识别抗原的辅助受体 CD28：其配体是B7家族（B7-1/CD80、B7-2/CD86），是 T细胞活化最重要的协同刺激分子 CD2（LFA-2）：又称SRBC R，其配体是CD58（LFA-
4、3）， 可介导T细胞旁路激活途径 CD40L：参与B细胞的免疫应答 LFA-1：其配体是ICAM，介导T细胞与靶细胞间的相互作 用，促进细胞免疫应答效应 丝裂原受体：PHA R、ConA R,TCR-CD3 complex,TCR can be divided into TCRand TCR.,Structural similarity Transmembrane molecules consisting of two heterodimer chains linking by disulfide bond Each of the polypeptide chains containing v
5、ariable and constant regions like those of Ig,The types and subsets of lymphocytes,55%,25%,10%,10%,5%,TCR-CD3 complex It is a complex composed of T cell antigen receptor and a group of CD3（）molecules binding through noncovalent bonds. It is the major unit of T cells in antigen recognition and signal
6、 transduction. TCR specifically recognizes peptides presented on MHC molecules. CD3 transduces the signal 1 of T cell activation.,TCR多样性及其分子机制,每个T细胞克隆都有其独特的TCR，该TCR特 异性识别一个抗原肽-MHC复合物（pMHC）。,体内约有1018个T细胞克隆，构成了一个庞大的T细胞库，以便应对自然界千变万化的抗原肽。,TCR的每条肽链分别由分布于不同染色体的多个 不连续基因片段所编码； V基因片断编码V区, C基因片断编码C区, 二者之间有J基因
7、片断编码，即V-J-C； TCR中，链由V-J-C 连接而成；链: V-D-J-C； TCR中 ，链由V-J-C 连接而成； 链: V-D-J-C； V基因片断数目最多。,TCR的基因结构,人TCR胚系基因结构示意图,14号染色体长臂,7号染色体长臂,V70-J61-C,V52-(D-J7-C)2,12-8,人TCR 胚系基因结构示意图,14号染色体长臂,V5-D3-J4-C,V12-J5-C2,TCR基因结构及其多样性,肽链 染色体定位 基因片段及排列 a 14号长臂 V70-J61-C b 7号长臂 V52-(D-J7-C)2 g 7号短臂 V12-J5-C2 d 14号长臂 V5-D3-
8、J4-C 上述基因的随机排列组合，使TCR的数目达1015 1018,a（g）链是V/J基因重排，b（d）链基因V/D/J(/C b)重排；C基因编码TCR的C区、胞外区和跨膜区 重排顺序：在胸腺内的前T细胞TCR b链的D-J连接DJ-V b连接 a链的V/J重排各自与C片段连接功能性TCR a、b基因转录翻译合成a、b链随机组合产生多样性TCRab,TCR基因重排,TCR多样性,CD4 is mainly expressed on mature Th cells, macrophages and DC. It is HIV receptor. It binds the nonpolymor
9、phic region of MHC-II. CD8 is mainly expressed on mature Tc cells and binds the nonpolymorphic region of MHC-I. They can not only strengthen the interaction between T cells and APC or target cells, but also stimulate TCR-CD3 signal transduction.,CD4 and CD8,To strengthen the interaction between T ce
10、lls and APC or target cells They involve in the signal transduction that lead to T cell activation and proliferation,CD4 and CD8 T cell coreceptor,Costimulatory signal molecules TCR-CD3 complex provides signal 1. Costimulatouy signal or signal 2 CD28-CD80/86 is the main costimulatory signal particip
11、ating in T cell activation.,Costimulatory signal molecules,CD40L,T,APC,CD28,CD80/86,CTLA4,CD40,LFA1,ICAM1,LFA2,LFA3,Main accessory molecules between T cells and APC,Mitogen receptors Cytokine receptors Virus receptors,Other receptors,二、T 细胞亚群,TH（TH2）：促进体液免疫应答 CD2+、CD3+、CD4+、CD8 TD（TH1）：介导迟发型超敏反应 TCR
12、 TS：抑制免疫应答 CD2+、CD3+、CD4、CD8+ TC：介导杀伤作用 CD2+、CD3+、CD4、CD8 NK1.1+ T 细 TCR 胞 CD45RA：初始 T 细胞 CD45 CD45RO：记忆 T 细胞,三、T 细胞的功能,CD4+辅助性T细胞,CD8 + 杀伤性T细胞（CTL） 杀伤特点： 非特异性 受MHC-I类分子限制 直接杀伤 连续杀伤 杀伤机理 释放穿孔素和颗粒酶 诱导凋亡：通过Fas和FasL结合，激活半胱 天冬氨酸蛋白酶（caspase 8）导致细胞死亡,抑制性T细胞 其功能是抑制免疫应答的活化阶段，机 理是：通过分泌细胞因子（IL-10、TGF-） 发挥抑制功能
13、、直接对抗原呈递细胞产生胞 毒作用、通过独特型网络发挥抑制作用 迟发型超敏反应T细胞 通过释放各种细胞因子，介导机体迟发型超敏 反应,T淋巴细胞介导的细胞免疫应答,概论 T细胞对抗原的识别 T细胞的活化、增殖和分化 T细胞的效应功能,概 论,未与特异抗原相遇的成熟T细胞，即初始T细胞表面的TCR与APC表面的抗原肽-MHC分子复合物特异结合称为抗原识别。 在其它辅助因素作用下，T细胞活化、扩增，分化成为能清除病原微生物的效应T细胞的过程称为免疫应答。 其分为三个阶段：抗原识别阶段；T细胞活化、增殖、分化阶段；效应细胞产生及效应阶段。,T细胞对抗原的识别,APC向T细胞提呈抗原的过程 APC与T
14、细胞的相互作用 TCR识别抗原的特点 TCR识别抗原肽的MHC限制性 T细胞进行抗原识别的部位,一、APC向T细胞提呈抗原的过程,抗原提呈细胞的抗原肽：MHC分子复合物与T淋巴细胞表面的TCR结合，成为TCR/抗原肽：MHC分子三元体，提呈给T淋巴细胞从而活化T细胞的全过程。,一.T细胞识别的抗原的种类 1. 由MHC I类分子递呈的抗原，即存在于胞浆 （cytosol）内的抗原。 来源于： （1）病毒和一些细菌感染细胞后，于胞浆内及胞核内合成的抗原； （2）肿瘤细胞合成的肿瘤抗原。,2. 由MHC II类分子递呈的抗原，即存在于囊泡系统 内的抗原。 来源于： （1）巨噬细胞摄取到内体(end
15、osome)中的颗粒成分 (如细菌、细胞等)及细菌增殖中新合成的抗原 成分。 （2）APC通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细菌代谢 产物和其它可溶性蛋白质抗原。,二T细胞的抗原识别 （一）对 MHC I类分子递呈抗原的识别 - 内源性抗原的递呈过程： 指胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段，与MHC I类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供CD8+ T细胞识别的过程。,MHC I链(新合成) 进入内质网膜 同钙连接蛋白结合 同2微球蛋白(2M)结 合 钙连接蛋白分离, MHC I-2M异二聚体 形成 与蛋白质复合体(钙网蛋白、tapasin 和 Erp57)结合 * LMP Ag(蛋白质) 肽（8-13个氨基酸残基） ABC（ATP-binding cassette）转运 内 质网腔 * *蛋白质复合体分离, MHC I-肽复合物形成 高尔基体 细胞表面 TCR识别和同 CD8分子结合（CD8T细胞）。,注： 钙连接蛋白 - 使MHC I类分子在内质网 内保持部分折叠状态。 LMP - 28个亚单位构成的大圆柱型的复 合体，中间含有一个以蛋白水解酶亚单位
