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1、第九章 T细胞介导的细胞免疫应答 T cell mediated immune response,名称：叶丽林 职称：教授 TEL: 68771922 E-mail: 基础部全军免疫学研究所,教学目的: 了解： T细胞免疫识别的研究进展；T细胞活化的信号转导过程 ；T细胞介导的细胞免疫应答的生物学意义 。 理解：Th1和Th2细胞的分化；T细胞活化、增殖、分化和转归。 掌握：免疫应答的概念和基本过程；T细胞对抗原的识别；T细胞活化的双信号刺激；细胞毒性T细胞（CTL）及Th1细胞的作用机制 ;免疫突触、活化诱导的细胞凋亡和失能的概念 。,教学重点：免疫应答的概念；T细胞对抗原的识别;和双信号
2、活化； T细胞活化的双信号刺激;免疫突触（immunological synapse）、活化诱导的细胞凋亡（activation induced cell death, AICD）、失能的概念；细胞毒性T细胞（CTL）及Th1细胞的作用机制。,教学难点：T细胞的免疫识别和双信号活化；T细胞活化、增殖、分化和转归。,教学对象：临床医学五年制本科,使用教材： 医学免疫学（第二版），龚非力主编， 科学出版社，2007年。 参考教材： 医学免疫学（第五版），金伯泉主编， 人民卫生出版社，2008年； 基础免疫学，W.E.保罗编著，吴玉章等译， 科学出版社，2003年。 推荐网站： 免疫教研室网络教学:
3、 http:/192.168.10.21/mta/personalpage.htm； 中国免疫学信息网：http:/ Dentritic Cells, DC,最强的抗原提呈细胞 唯一能活化初始T细胞的抗原提呈细胞,图：DC细胞电镜扫描图,本章难点,表面分子发生变化：FcR 、补体受体、 MHC I、MHC II、B7、CD40、粘附分子 功能发生改变：抗原摄取 抗原提呈,迁移的过程是DC由不成熟到成熟的过程,DC 前体,不成熟DC,成熟DC,图：DC在细胞因子作用下成熟过程,本章难点,内质网腔,胞质溶胶,泛素化的蛋白,peptide,蛋白酶体proteosome,1. 内源性抗原的加工,切割出
4、含6 30 个氨基酸、带疏水性或碱性C 端的肽段,MHC-I类分子途径的基本过程,提呈,加工,转运,荷肽,APC胞浆,PLC,外源性抗原提呈途径,摄取,加工,转运,荷肽,本次课主要内容,基本概念（重点） T细胞识别抗原（重点、难点） T细胞活化、增殖与分化（难点） 细胞免疫应答的分子机制（重点） 小结,protein,bacterium,virus,fungi,parasite,Cellular immunity,T cell,清除病原或病变细胞,Humoral immunity,免疫应答（immune response）: 机体对抗原性异物所发生的排异性生理反应。 The activity
5、of the immune system against foreign substances (antigens).,重点内容,细胞免疫应答 cellular immune response,指T 细胞接受抗原刺激后转化成为效应T细胞并释放淋巴因子,所发挥的特异性免疫效应。 An immune response that involves T cells (chiefly against viral or fungal invasions or transplanted tissue),APC对抗原的提呈过程,外源性抗原途径,内源性抗原途径,第一节 T细胞对抗原的识别,APC将抗原提呈给哪类
6、免疫细胞？,静息T细胞在哪里？,免疫应答的始动者？,提呈呈递的时空效应！,T淋巴细胞的发源地,DC是机体最强的APC,DC的提呈需要时空转移,免疫应答的启动：DC获取、加工抗原,不成熟DC被病毒直接感染 不成熟DC吞噬病毒颗粒 不成熟DC吞噬死亡的病毒感染的细胞,1,重点内容,2. 获取抗原的DC向附近的淋巴组织迁移,在迁移中，摄取病毒抗原的iDC会发生怎样的改变？,重点内容,2,在淋巴组织，DC识别特异性的T细胞,Where are you?,茫茫人海,重点内容,识别的实质：抗原对免疫细胞的克隆选择,DC如何在茫茫的细胞群中找到合适的T细胞？（万分之一）,？,Im here!,APC,Whe
7、re is it?,T细胞对抗原的双识别,MHC限制性(MHC restriction) TCR在特异性识别APC所呈递的抗原多肽过程中，必须同时识别与多肽形成复合物的MHC分子,重点内容,TCR-peptide,TCR-MHC,T细胞对抗原的双识别 （double recognize）,重点内容,T细胞仅仅识别抗原，能否被活化？,第二信号：共刺激信号 B7-CD28,第一信号：MHC-peptide/TCR,No!,重点内容,第二节 T细胞的活化、增殖和分化,T细胞活化 T细胞增殖和分化 活化T细胞的转归,一、T 细胞的活化,1、信号1： 特异性抗原信号 (Ag-specific signa
8、l) TCR- pMHC CD3 co-receptor ITAM,重点内容,免疫突触（immune synapse）：T细胞与APC粘附分子对之间相互作用形成的一个瞬时性的特殊结构,T细胞对抗原的识别,The cross talk of T cell and APC,重点内容,2、信号2：共刺激信号 （Co-stimulatory signal) CD28 -B7.1/B7.2 CTLA4-B7.1/B7.2 CD2-LFA3 LEA1-ICAM1,重点内容,双信号作用下，可诱导某些促T细胞分化生长的细胞因子及受体的表达（如IL-2及IL-2R）。 IL-2在T细胞充分活化中发挥重要作用。,
9、4、细胞因子促进T细胞充分活化,Ag特异性的T细胞：1/104-105,Th or CTL,克隆增殖和分化,效应细胞,二、T细胞增殖和分化,参与T细胞增殖和分化的关键因素是什么呢？,IL-2,IL-4、IL-12等,（一）T细胞的增殖（CD4+T 和CD8+T）,IL-2受体由、 和 组成，静止T细胞仅表达低亲和力的IL-2R（），激活的T细胞可表达高亲和力IL-2R( )并分泌IL-2。通过自分泌和旁分泌作用，IL-2与T细胞表面IL-2R结合，介导T细胞增殖和分化。IL-4，IL-12和IL-15等参与调控极化,IL-2,Th或CTL,激活的T 细胞 Activated T cells,T
10、细胞扩增 Clonal expansion,效应T细胞 Effector T cells,T细胞的增殖（CD4+T 和CD8+T）,分化？,IL-2R,1、CD4+T细胞的增殖与分化,（二）T细胞的分化：CD4+T 和CD8+T,1、CD4+T细胞的增殖与分化,知识前沿,2、CD8+T细胞的分化,直接激活 （Th细胞非依赖性）: DC既提供第一信号，又提供第二信号，使CD8+T细胞活化表达IL-2R并分泌IL-2，通过自分泌作用增殖分化CTL。,2、CD8+T细胞的分化,间接激活 （Th细胞依赖性）,肿瘤细胞或病毒感染细胞给CD8+T细胞活化提供第一信号，缺乏B7-CD28共刺激信号，往往仅能
11、表达高亲和力IL-2R，自己分泌IL-2的能力弱；由呈递肿瘤或病毒抗原的DC或M提供双信号使CD4+T细胞活化并分泌IL-2，以旁分泌形式作用于表达IL-2R的CTL。,CD8+T细胞的间接激活,三、活化T细胞的转归,1、转变为记忆性T细胞（Tm)，参与再次免疫应答 2、发生凋亡，及时终止免疫应答,活化诱导的细胞死亡 （activation induced cell death，AICD） 被动细胞死亡（passive cell death，PCD）,效应性T细胞：Th or CTL,识别,分化,增殖,幼稚T细胞,效应：清除“异己”,凋亡,Tm,Time after antigen explo
12、sure 抗原暴露时间,APC,T细胞活化、增殖、分化与转归,第三节 T细胞应答的效应及其机制,CTL对靶细胞的杀伤机制 Th1细胞介导的炎症反应 细胞免疫应答的病理生理学意义,细胞免疫的重要效应细胞有两类： CTL：杀伤表达特异性抗原的靶细胞， 如病毒感染细胞、肿瘤细胞、异源细胞等 Th1细胞：抗胞内病原体感染， 如结核杆菌、麻风杆菌,细胞内富含颗粒 穿孔素、颗粒酶 高表达FasL 分泌细胞因子 TNF-/、IFN-,CD8+ CTL的生物学特性,一、CTL介导的细胞毒效应,重点内容,（一）CTL对靶细胞的特异性识别,在趋化因子作用下向病灶聚集,与靶细胞非特异结合,TCR特异性识别MHC-类
13、分子-抗原肽复合物,CTL与靶细胞特异性结合,如HBV感染的肝局部,黏附分子参与,重点内容,被病毒感染的细胞是特异性CTL的靶细胞,重点内容,溶破机制 穿孔素 形成孔道 靶细胞溶破 凋亡机制 Fas-FasL结合，使靶细胞凋亡 TNF-、TNF- 颗粒酶 通过孔道 激活凋亡相关级联反应,（二）CD8+ CTL对靶细胞的杀伤,重点内容,1.穿孔素介导的细胞溶破机制,免疫突触,重点内容,CTL释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道,重点内容,2、颗粒酶、Fas-FasL介导靶细胞凋亡,重点内容,Perforin monomers,Perforin Polymerized,Complete pore,抗病毒
14、、抗肿瘤； 介导凋亡,3、其他机制：分泌的细胞因子介导的效应,CTL对靶细胞的杀伤过程,CTL能连续杀伤表达相同抗原肽/MHC-I类分子复合物的靶细胞,二、Th1细胞介导的细胞免疫效应,活化Th1 细胞分泌多种细胞因子 IFN-: 激活并招募巨噬细胞，促进单核巨噬细胞浸润，分泌炎症介质，产生炎症； IL-2：促进CD8+CTL和Th1细胞自身的分化、增殖和杀伤效应。,1. 激活巨噬细胞，促进其杀伤病原体，并进一步促进Th1分化。,（一）Th1细胞对巨噬细胞的作用,IFN-、CD40L,2、通过Fas/FasL、TNF途径清除慢性感染的M,IL-3、GM-CSF促进骨髓造血干细胞分化为巨噬细胞；
15、产生趋化因子，使巨噬细胞被募集到感染灶。,3、诱生并募集巨噬细胞：,（二） Th1细胞产生IL-2，可促进CTL、Th1增殖分化，放大免疫效应。,（三）辅助B细胞产生调理抗体 ： CD4Th1细胞 IFN-和IL-2B细胞 调理性抗体(IgG1和IgG3亚类)+ 靶细胞 结合CR或FcR(吞噬细胞和NK细胞) 破坏、清除靶抗原。,三、细胞免疫应答的病理生理学意义,生理意义: -免疫自稳、免疫监视 免疫细胞间网络；与其它细胞对话、交流网络 病理意义: -免疫防御： 抗感染, 特别是胞内感染 非感染性疾病（肿瘤、认知病、心血管病） -免疫损害 自身免疫病、迟发型超敏反应等,1. 迟发型超敏反应概念 效应T细胞同特异性抗原作用后，引起的以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。,介导迟发型超敏反应 (即IV型超敏反应),2. 特点,（1）参与的效应T细胞：CD4+Th1和CTL细胞； （2）以单个核细胞浸润为主要的炎症反应； （3）发生较慢，
