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1、妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗 指南（2015）,新疆维吾尔自治区第一济困医院 张志红主治医师,妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP）是一种妊娠特发性疾病，常发生于妊娠中、晚期，以不明原因的皮肤瘙痒、肝功能异常、产后迅速消失或恢复正常为其临床特点。罹患该病的孕产妇预后良好，其主要危害是导致围产儿病率和死亡率增加，包括早产、胎儿窘迫、胎死宫内、死产及羊水胎粪污染等1。ICP的发病具有复发性、家族聚集性、种族及地区差异性大等特点1。由于ICP的病因尚不明确，早期诊断、密切监护、合理治疗及适时终止妊娠仍是目前最有效的处理措施。,指南修订的来由,
2、2011年，妇产科学分会产科学组组织、制定了“妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（第 1版）”2 。中国作为ICP高发的国家之一，首次拥有了自己的ICP指南，对我国ICP的规范诊治发挥了积极的指导作用。但是第1版指南发布后，也带来了一些争议，集中在：（1）甘胆酸用于ICP的诊断和ICP严重程度的判别合理吗？（2）临床上经常遇到 瘙痒明显、肝酶水平升高的孕妇，但是胆汁酸水平却正常，能诊断ICP吗？（3）针对ICP终止妊娠的时 机和相应孕周的推荐，带来医源性早产或早期足月产的增加，反而导致新生儿不良结局的发生率和剖宫产率增加，值得进一步斟酌。（4）ICP实验室指标与临床结局的相关性，需要再次评价。正是基
3、于ICP诊治的困惑和新的认识，为此，妇产科学分会产科学组的专家们认为有必要对“妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（第1版）”重新修订。在经过反复讨论和修改后，2015年7月，妇产科学分会产科学组制定的第2版ICP诊疗指南，即“妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）”在中华妇产科杂志2015年第7期发表3。,ICP的诊断,1.国内外ICP指南中的诊断标准：2011年，英国皇家妇产科医师协会（RCOG）修订并发布了新版ICP指南，其诊断标准为：孕期出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒和肝功能异常，而分娩后瘙痒症状消失、肝功能恢复正常，排除其他皮肤疾病和肝胆系统疾病后即可诊断为ICP。该指南特别强调：即使产妇
4、血清胆汁酸水平正常，也不能排除ICP的诊断。 妇产科学分会产科学组制定的“2015版指南”与第1版ICP诊疗指南的比较，新版指南更加简洁，其主要变化在于： （1）删除了产妇血清甘胆酸水平升高作为诊断标准。原因在于：甘胆酸水平测定的试剂盒质量控制较差，检测结果不稳定，变异较大，容易导致ICP的过度诊断，国际上少有采用甘胆酸水平测定来诊断ICP的文献，基于此，我们也赞成废弃甘胆酸水平测定用于ICP的诊断。 （2）强调“ICP的排除性诊断”：2015版指南指出了，其他原因无法解释的皮肤瘙痒和肝功能异常，应在排除皮肤和其他肝脏疾病后可疑诊为ICP3。但是对于ICP的排除性诊断流程，尚没有得到重视，希望
5、2015版指南发表后会引导妇产科医师认识到，ICP诊断时需要“排除性诊断”，待“排除性诊断”后方可诊断ICP。,（3）重视“产后修复诊断”：严格地讲，妊娠期诊断的ICP都是“疑诊为ICP”。所有疑诊为ICP的孕产妇在产后必须进行“修复诊断”。一般情况下，皮肤瘙痒一般在分娩后2448h消退，肝功能在产后46周恢复正常。只有满足上述两条修复性诊断的标准后，才能最终确诊为ICP。David等4发现，无妊娠并发症的产妇其天冬酸转氨酶及丙氨酸转氨酶在产后第10天才下降至正常水平。故RCOG指南认为，ICP患者应至少产后10d以后复查肝功能，为方便管理推荐产后第6周复查肝功能。若肝功能异常在产后6周仍持续
6、存在，则需要排除潜在的肝胆疾病。 （4）血清总胆汁酸水平升高不是诊断ICP的必须条件：即使血清总胆汁酸水平正常，但有其他原因无法解释的肝功能异常，也要考虑ICP的诊断。,2.皮肤瘙痒：皮肤瘙痒是ICP特征性的临床表 现，这种瘙痒具有典型的特点，但是有研究显示，23%的健康孕妇会出现瘙痒症状，其中仅有1.6%的孕妇发生ICP5。瘙痒是早期发现ICP重要的临床线索，但是不能单凭瘙痒症状就诊断ICP。因此，对以瘙痒为原因就诊的孕妇，必须仔细询问病史并进行身体检查，排除其他潜在的皮肤疾病及肝胆疾病4。 3.肝功能异常：孕产妇血清肝功能异常和（或） 总胆汁酸水平的变化是ICP的重要表现和可靠的诊断依据。
7、目前，皮肤瘙痒症状的发生与肝功能异 常之间的关系尚不清楚。Kenyon等6进行的1项队列研究结果表明，有瘙痒症状的孕妇，平均经过4.5周以后才出现血清总胆汁酸水平、丙氨酸转氨酶或谷氨酰转移酶（GGT）水平升高。故对瘙痒持续存在、肝功能正常的孕妇，不能放松警惕，建议每12周复查肝功能。ICP导致的肝功能损害，一般表现 为丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶水平轻至中度升高，为正常水平的210倍。部分ICP患者血清总胆红素水平轻至中度升高，但很少超过100mol/L。血清总胆汁酸水平是诊断ICP的敏感指标，但是值得注意的是，有约20%的孕产妇发病时血清总胆汁酸水平仍处于正常水平7。因此，血清总胆汁酸水平变
8、化并不是一个绝对敏感的指标，还要结合肝酶水平的变化综合考虑，以提高ICP的正确诊断率。,4.ICP的分度诊断：孕期出现皮肤瘙痒症状及 肝功能损害是诊断ICP的重要依据。许多学者认为，皮肤瘙痒程度及时间、血清总胆汁酸、血清丙氨 酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶、总胆红素及直接胆红素水平与不良围产结局的发生密切相关，但是其中没有一项指标能单独预测不良围产结局的发生8。可以肯定的是，ICP有轻度和重度之分，对ICP进行分度诊断有助于临床监护和管理，是门诊随访还是住院治疗，便于抉择终止妊娠的时间。 近年来，许多研究者都在观察孕产妇血清生化指标与胎儿结局的关系9。已有研究证实，孕妇血清总胆汁酸水平与不良胎儿结局
9、的相关性，如胆汁酸水平每升高12mmol/L，胎儿的不良结局风险就会升高1%2%10。然而，这一风险率的增加仅在重度ICP孕妇中出现（如血清总胆汁酸水平40mmol/L），该研究中仅有17%为重度ICP患者10。 可喜的是，新的2015版ICP治疗指南充分复习了文献，参考了Glantz等10提出的分度标准，结合了国内外的临床研究文献，提出了ICP的分度标准3。但是，关于每个分度指标与ICP病情程度及胎儿预后间的关系仍有待进一步研究，特别是胆红素水平升高和肝酶水平明显升高者，是否需要归为重度ICP，需要对此重视。,ICP胎儿不良结局的发生机制,动物实验研究中，胆汁酸能促进肠道蠕动。对孕羊注射胆汁
10、酸，100%发生羊水粪染；对孕羊注射胆汁酸会增加早产率1。这些研究似乎佐证ICP可导致羊水粪染或早产。至于ICP胎儿死亡的机制，对ICP所导致的死胎尸检结果显示，大多数胎儿体质量在正常范围，无慢性胎盘功能不全，但有急性缺氧的表现。ICP胎儿突然死亡有两种推测：（1）胆汁酸引起胎盘绒毛血管的严重收缩，导致胎儿急性缺氧及突然死亡；（2）胆汁酸可引起胎儿心律失常致心脏骤停1。迄今为止，这只是推测，并没有证实胆汁酸就是导致ICP胎儿死亡的唯一原因，ICP症状程度及生化指标水平与死胎的关系不确切，一些死胎恰恰发生在总胆汁酸水平正常的ICP孕妇。虽然认识并发现ICP已经100多年了，但还是1个妊娠期“谜一
11、般”的疾病。,ICP的胎儿监护,常规的胎儿监护方法难以预测ICP胎儿的预后。没有任何一种胎儿监测方法能够预防ICP胎儿的死亡，使用无应激试验（NST）和脐血流监测ICP胎儿宫内状况，价值有限。有较多文献报道，ICP孕妇发生死胎前几天甚至几小时，其胎儿脐动脉血流收缩期与舒张末期最大速度比值（S/D比值） 都在正常范围，但是还是发生了胎死宫内。尽管常规的胎儿监护方法对于ICP围产儿不良结局发生的预测价值十分有限，但在临床实践中还是普遍在应用这些监护手段，至少在孕妇计数胎动、实施胎儿电子监护或脐血流S/D比值分析的那一刻，能够了解胎儿的宫内情况，让ICP孕产妇及其产科医师暂时放心。需要明确的是，胎儿监护只是提示暂时安全，不能预测随后的胎儿不良事件。,ICP终止妊娠的时机和方式,既往，一旦诊断ICP后， 医患双方因担心出现胎儿窘迫甚至突然胎儿死亡，有些医院常采用剖宫产术终止妊娠，导致了剖宫产率明显增高和医疗性早产的增加。目前，并没有证据表明，通过医疗性早产能够降低ICP胎死宫内的发生率，终止妊娠的时机和方式应该基于个体情况。这些年的大样本观察发现，孕37周以后是重度ICP胎儿死亡的危险时间，因此，本期发表的2015版ICP诊疗指南推荐重度ICP终止妊娠的时机为孕3437周3。,
