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1、第八章 缓、控释制剂,第一节 缓、控释技术概述,一、缓释、控释制剂的定义 缓释制剂(sustained-release preparations)系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程。注射型缓释制剂的药物释放可持续数天至数月；口服缓释制剂的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。但药物从制剂中的释放速率受外界环境如pH等因素影响。在国外，这类制剂的英文名亦称prolonged action preparations (长效制剂)、 extendedrelease preparations, retard preparations等
2、。 控释制剂(controlled release preparations)系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、部位和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。,狭义的控释制剂则一般是指在预定时问内以零级 或接近零级速度释放药物的制剂。它与缓释制剂 不同的是，其药物释放更加平稳，药物从制剂中释放速率不受环境和酶等外界因素的影响。 中国药典2005年版对缓释和控释制剂有明确规定。缓释制剂系指药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放、且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时
3、间有所延长的制剂。控释制剂系指药物在规定溶剂中，按要求缓慢地桓速或接近恒速释放、且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。,二、缓释、控释制剂的特点 缓释与控释制剂近年来有很大的发展，主要是由于 其具有以下特点。 (1)对生物半定期短或需要频繁给药的药物可以减少服次数，方便患者长期服药大提高病人服药的顺应性。 (2)通过释药速度的控制，药物以适宜的速度缓慢吸收，使血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用和提高疗效。 (3)对胃肠道刺激性大的药物，通过释药速度的控制，可降低在胃肠道的局部浓度，从而减小刺激性。 (4)有时可减少用药的总剂量，因此
4、可用最小剂量达到最大药效。,骨架型：亲水凝胶(胃内滞留)型，溶蚀型，不溶型，粘附片，漂浮片； 缓释控释颗粒（或小丸或微囊）压制片 膜控型：包衣片（肠衣、微孔膜等），膜控释小丸等 缓控释胶囊（小丸、颗粒、小片等） 渗透泵型控释制剂； 液体缓释制剂（离子交换树脂、乳剂、混悬剂等）； 迟释制剂（肠溶、结肠定位、脉冲给药）,三、常用口服缓、控释制剂类型,口服缓、控释制剂的进展,单方：复方缓控释制剂，多种组合 每日多次：每日一次 新型的渗透泵技术 脉冲给药系统,第二节 缓、控释制剂的制备和评价,一、缓控释制剂的释药原理和方法 （一）溶出原理： 根据溶出原理：难溶性盐、增大粒径、亲水性胶体骨架,(1)制成
5、溶解度小的盐或酯 例如青霉素的普鲁卡因盐药效比青霉素钾(钠)盐显著延长；醇类药物经酯化后水溶性减小，药效延长，如睾丸素丙酸酯，一般以油注射液供肌内注射，药物由油相扩散至水相，然后水解为母体药物面产生治疗作用药效约延长23倍。 (2)与高分子化合物生成难溶性盐 如高分子化合物鞣酸与生物碱类药物(如N甲基阿托品)可形成难溶性盐，其药效比母体药物延长，碱性蛋白(如鱼精蛋白)可与胰岛素结合成溶解度小的鱼精蛋白胰岛素，加入锌盐成为鱼精蛋白锌胰岛素，药效可维持1824h或更长。,(3)控制粒子大小 药物的表面积与溶出速率有关， 故难溶性药物的颗粒直径增加可使其溶出减慢。 例如超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒
6、较粗(大部分超过10 m)，其作用可长达30 h，含晶粒较小(不超过2m)的半慢性胰岛素锌，作用时间则为1214h。 (4)将药物包藏干溶蚀性骨架中 是指用脂肪、蜡类等物质为主要基质制成的缓释制剂。药物溶于或混合于这些基质中，其释放速率与脂肪酸能被水解的难易有关，例如棕搁酸甘油酯对磺胺释放速率的影响按单、双、三酯的顺序递增。 (5)将药物包藏于亲水性高分子骨架中 是指以亲水性高分子为骨架制成片剂。在体液中逐渐吸水膨胀，药物逐渐扩散到表面而溶于体液中。,（二）扩散原理：,水不溶行膜包衣： 含部分水溶性膜包衣： 水不溶孔道：,符合Higuichi方程,(1)增加粘度 增加溶液粘度以延长药物作用时间
7、的方法主要用于注射液或其他液体制剂。如明胶用于肝素和维生素B12：PVP用于胰岛素和皮质激素等，均有延长药效的作用。CMC(1%)用于盐酸普鲁卡因注射液(3)可使作用延长至约24h。 (2)包衣 先将水溶性药物与适宜辅料混合压成片芯或制成小九，然后用不溶性聚合物(如聚氯乙烯)包衣，聚合物中加入少量的水溶性致孔剂当制剂与胃肠液接触时可以产生微孔。改变聚合物包衣膜的结构，可调节释药速度。,(3)制成缓释微囊 囊膜的厚度、微孔的孔径、 微孔的弯曲度等决定药物的释放速度。常用的包囊材料有明胶、阿拉伯胶、PEG、EC、聚乳酸等。 (4)制成不溶性骨架片刑 水溶性药物较适于制备这类片剂。骨架材料为不溶性塑
8、料。药物释放完后，骨架随粪便排出体外。 (5)制成乳剂 水溶性药物可将其溶液制成W/O型乳剂，肌内注射后，水相中的药物向油相扩散，再由油相分配到体液，因此有缓释作用。,（三）溶蚀原理：,溶蚀溶出型 溶蚀扩散型,nsHApSOD Ca2+浓度溶解曲线 a.pH4.0醋酸缓冲液；b.pH5.6 醋酸缓冲液；c.pH5.6磷酸缓冲液；d.pH7.4磷酸缓冲液,nsHApSOD释放度曲线 a.pH4.0醋酸缓冲液；b.pH5.6,（四）渗透泵技术原理,利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入剂，它们均能在体内均匀恒速地释放药物。 现以单室泵型口服渗透泵片为例说明其原理和构造：其结构为一中等水溶性药物
9、及具高渗透压的渗透促进剂或其他辅料压制成固体片芯，外包控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上开一个或一个以上的释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，加之具高渗透压辅料的溶解，故膜内的溶液为高渗溶液，渗透压可达40535066kPa，而体内渗透压仅为760 kPa。由于膜内外存在大的渗透压差，药物溶液则通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等直到片芯的药物溶尽。,片芯中药物未完全溶解时，释药速率按恒速进行，当片芯中药物浓度逐渐低于饱和浓度，释药速率也逐渐下降至零。控制水的渗入速率即可控制药物的释放速率，而水的渗入速率取决于膜的通透性能和片芯的
10、渗透压。,K、A、L分别为膜的渗透性、面积和厚度，为渗透压差,渗透泵技术,多室渗透泵： 微孔膜渗透泵 肠溶型渗透泵 胃内漂浮型渗透泵 粘膜给药用渗透泵 植入用渗透泵 单室渗透泵：单层、多层,渗透泵技术,渗透泵技术,（五）离子交换树脂原理,离子交换树脂的控释应用主要是在胃肠道中控制药物释放(口服药树脂控释系统)和作为载体用于靶向释放系统。 离子交换树脂是由线型离子型聚合物经交联而成，在树脂结构上具有可解离的酸性或碱性基团，所以与荷正电或荷负电药物结合形成不溶性聚合物盐(药物树脂)，即阳离子交换树脂(如磺酸型阳离子交换树脂)用于荷正电型药物树脂的制备；阴离子交换树脂(如季胺型阴离子交换树脂)用于荷
11、负电型药物树脂的制备。药树脂可进一步制成胶囊剂、片剂或混悬剂供口服，在胃肠液中，药物被交换而释放。药树脂释药较快，为进一步控制其释放，可采用微囊化等技术对药树脂进行包衣。,在口服药树脂后，在胃肠道中与内源性离子发生 离子交换反应，缓慢地释放出药物。荷正电药物和阳离于交换树脂结合形成药树脂，胃肠液中的H、Na和K可将药树脂中的药物交换出来。荷负电药物和阴离子交换树脂形成药树脂，服用后，胃肠液中的Cl可将药物树脂中的药物交换出来。 Pennkinetic：将药树脂用浸渍剂如PEG4000和甘油处理，阻止树脂在水性介质中膨胀，最后采用沸腾包衣技术用水不溶聚合物乙基纤维素对药树脂包衣作为速率控制屏障来
12、调节药物释放。,优点： 不发生树脂膨胀导致的药物突释 药物释放不依赖于胃肠道内的pH值、酶活性、温度等，由于胃肠道液中离子种类及强度相对恒定，因此药物释放速率恒定 含有大量的药树脂微囊，可消除胃排空影响，延长释放时间 掩盖不良气味 可制成稳定的液体控释制剂，供儿童和吞咽困难的老年人服用,二、 缓控释制剂的设计,缓释、控释药物制剂的最终疗效由三个基本因素决定：药物本身的性质，包括理化性质、药动学和药理学性质；胃肠道的生理环境，如胃肠运动、pH等；缓、控释系统的持性，如释药类型、释药机制等。因此设计特定药物的缓、控释制剂首先必须对该药物作全面的研究，包括药物理化性质、药物动力学、药理学、药效学以及
13、生理学特征，同时也必须考虑给药系统的特点、制各工艺以及影响其性能的主要因素，有时还需要考虑制剂大量生产可能出现的问题。然后根据临床治疗需要，应用药动学原理对制剂的释药时间、释药速率进行合理设计，使制剂具有较平稳的血药浓度和较长的疗效。,（一）设计口服缓释、控释制剂应考虑的因素 1药物的理化性质 (1) pKa、解离度和水溶性 对于弱酸或弱碱性药物，由于非解离型药物容易通过脂质生物膜，因此了解药物的pKa和吸收的关系很重要。一般而言，水溶性较大的药物较适合溶解度小于0.1mgml的药物制成缓、控释系统时，常需要同时考虑增加溶出及生物利用度问题。溶解度与胃肠道生理pH关系密切的药物很难控制释药速率
14、，通常不易制成良好的缓、控释制剂。,(2)油水分配系数 药物的油水分配系数对药物 吸收的影响较大，因为药物穿过生物膜的能力(渗透性)取决于药物的油水分配平衡。油水分配系数过大或过小都会影响药物的吸收。药物的油水分配系数大，其脂溶性高，容易透过生物膜，但不易进一步渗入水性体液；相反，油水分配系数小的药物，水溶性大，容易渗入体液，但不易透过生物膜。,(3)体内稳定性 药物在胃肠道的稳定性对设计口服缓、控释制剂十分重要。某些药物因胃肠液的pH变化或酶的作用而不稳定，活性降低或活性丧失。在胃酸环境中不稳定的药物可采用保护手段，将药物设计成定位释药系统，使药物在小肠释放，避开胃酸环境，对于在小肠生理环境
15、下不稳定或经肠壁代谢的药物，不适于设计成缓、控释制剂和定位释药系统，应考虑改变给药途径。 此外，适于制成缓、控释系统的药物大多数为固体药物。与其他剂型相似，设计缓控释系统也应考虑药物的晶型、粒度、溶解速率对释药特性的影响。,2药理学性质 在设计中应当充分了解、谨慎考虑药物的 局部刺激性、有效剂量与治疗指数等药理学性质。一般0.51.0g的单个剂量是口服制剂的最大剂量。虽然异型片的出现在一定程度上可进一步增加剂量，但作为口服的制剂，其大小仍有一定限制，应以便于吞服为原则。对于治疗指数 (TI) 小的药物在设计中应注意血药浓度的波动性，稳态血药浓度的峰谷比值小于TI，此类药物最好是零级释药。TI小
16、且有效剂量很小的药物还应严格控制制备工艺以减少批间及批内差异。,3药动学性质 (1)生物半衰期 药物的生物半衰期以及药物作用持续时间是设计口服缓释或控释系统时须考虑的两大重要因素。药物半定期的长短决定药物作用持续时间。对于大多数药物，半衰期长的其持续作用时间也长；半衰期短的药物，其持续作用时间也短，制成缓释或控释制剂可以延长作用时间、减少用药频率。但是也有些药物不遵守这一规律，作用持续时间常常长于半衰期，如单胺氧化酶抑制剂和皮质激素类，这类药物的缓释制剂与它们的普通制刑具同等的体内效应。,生物半衰期很长的药物，若制成缓释或 控释系统，很可能导致药物在体内更多地累积而产生毒副作用，但是一些生物半衰期长的药物，如地高辛(半衰期为34h)，制成合适的缓、控释制剂后，可降低毒副作用。半衰期过短的药物也不宜制成缓释或控释制剂，这些药物若制成缓释或控释制利时，所需的剂量过高，超出一般剂型所能容纳的负荷，给病人服药和制备带来困难，还可能存在安全问题。到目前为止，适宜制成缓、控释制剂的药物生物半衰期范围仍没有
