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1、器官移植基础,医院泌尿外科,目录,移植相关术语 器官移植的发展 移植免疫 免疫抑制药物,目录,移植相关术语,移植相关术语,移植的定义 常用术语 供者donor ；移植物draft ；受者recipient 自体移植 ；同系移植；同种异体移植；异种移植 细胞移植；组织移植；器官移植 原位移植；异位移植,移植的定义,将某一个体的细胞、组织或器官通过手术或其他途径移植到同一个体或另一个体的特定部位的方法 供者donor：献出细胞、组织或器官的个体 移植物draft：被移植的细胞、组织或器官 受者recipient：接受移植细胞、组织或器官的个体，也被称为宿主host,移植的分类,按免疫遗传学特点分类
2、： 自体移植 autologous transplantation 供者与受者为同一个体 同系移植 isologous transplantation 供者与受者并非同一个体，但遗传基因型完全相同 移植后无排斥反应发生，如单卵双生子之间的移植 同种异体移植 homologous transplantation 供、受者属同一种，但非同一个体，遗传基因型不同 临床最常见的移植类型，术后如无足够的免疫抑制则不可避免地会发生排斥反应 异种移植xenotransplantation 不同种属之间的移植,移植的分类,按解剖学分类： 细胞移植 cell transplantation 将活的细胞群团制备成
3、悬液，从一个个体输入到另一个个体内（如输血和骨髓移植） 组织移植 tissue transplantation 粘膜、角膜、血管和骨等的移植 器官移植 organ transplantation 用手术的方法，将整个保持活力的器官移植到自己或通常是另一个个体体内的某一部位 带有主要的血供和管道主干，通过吻合技术实现血流再通，移植器官始终保持活力,移植的分类,按移植部位分类： 原位移植 orthotopic transplantation 移植物移植到受者已切除相应器官的原来解剖位置上 原位角膜移植、原位肝移植、原位心脏移植等 异位移植 heterotopic transplantation 移
4、植物移植到受者体内的部位并非受者相应器官原来的解剖部位，因而受者相应器官如无必要可不切除 大多数的肾移植为异位移植,目录,器官移植的发展,器官移植的历史,史前人类的颅骨上曾发现颅骨环切术的痕迹，一块移植骨填补了这一部位 列子中记载了扁鹊为两人做了开胸术，取出心脏互换，这是医学史上第一次关于异体器官移植的报道，因此国际器官移植学会把扁鹊作为器官移植的鼻祖,现代器官移植,1954 Dr Joseph Murray, USA，诺贝尔生理学医学奖 第一例成功的人类肾脏移植。 1963 Dr Thomas Starzl, USA 第一例成功的人类肝脏移植，患者为先天性胆道闭锁 1963 - Dr Har
5、di，USA 人类第一例人肺异体移植 1966 Dr Richard Lillehei , USA 第一例成功的人类胰腺移植 1967 Dr. Christian Barnard , South Africa 第一例成功的人类心脏移植，患者存活17天，死于肺炎,移植面临的主要问题,伦理学问题 供体来源问题 受体的选择问题 技术问题 移植物长期存活 免疫抑制剂 其他并发症及合并症,供者的免疫学检测,ABO血型分型 淋巴细胞毒交叉配合试验 将供者淋巴细胞和受者血清交叉混合孵育一段时间后，计数淋巴细胞死亡的百分比，10%以下为阴性，10%-20%为弱阳性。阳性者说明受者血清中含有针对供者HLA抗原的
6、预存抗体，移植后将导致超急性排斥反应 HLA配型 与同种异体移植排斥反应有关的抗原 检测HLA、B和DR三个座位上的抗原 群体反应性抗体（PRA）,肾脏移植,透析疗法仍是目前治疗ESRD的主要方法 肾移植是慢性肾衰竭的最好治疗方法。 肾移植的成功决定因素很多 受者的选择 供肾的质量 配型 肾移植的手术 肾移植后排斥反应的防治 并发症的防治,目录,移植免疫,免疫器官和免疫细胞的组成,免疫器官 中枢：免疫细胞成熟的场所，一般不直接参与免疫应答，包括胸腺、骨髓 外周：成熟免疫细胞直接接触抗原、产生免疫应答的地方，包括淋巴结、脾脏、扁桃体，以及消化道和呼吸道黏膜下淋巴小结和弥散的淋巴组织等 免疫细胞
7、淋巴细胞 T淋巴细胞，在胸腺内成熟，细胞免疫 CD3+/CD4+，辅助性T细胞-65% CD3+/CD8+，细胞毒性T细胞-35% B淋巴细胞，在骨髓内成熟，体液免疫 单核细胞、巨噬细胞等 其他参与免疫应答的细胞 肥大细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞,特异性免疫,细胞免疫 由T细胞介导的免疫反应 效应T细胞直接浸润为主，形成炎症反应、直接杀伤靶细胞 体液免疫 由B细胞-抗体介导的免疫反应 B细胞受抗原刺激后形成浆细胞并分泌抗体，抗体进一步介导免疫效应的发生,免疫应答,对抗原进行识别、递呈 辅助/效应细胞增殖分化 效应细胞实施免疫应答,排斥反应分类,超急性排斥反应 加速性排斥反应 急性排
8、斥反应 慢性排斥反应,排斥反应 超急性排斥反应,移植物血液循环恢复后几分钟或数小时，也可在术后24-48h内发生 不可逆性 体液免疫介导 免疫抑制药物治疗无效,临床表现 手术中移植肾开放血管恢复血循环后，移植肾颜色鲜红，以后由红转为花斑状，最后呈暗褐色，质地由硬变软，此时移植肾停止泌尿 若发生在手术后，常表现为突然无尿 治疗 尚无有效治疗方法 一旦诊断，应尽早摘除移植肾,排斥反应 超急性排斥反应,排斥反应 加速性排斥反应,移植术后2-5天内出现 不可逆性 体液介导 发生急骤、进展迅速，移植物功能迅速丧失 受者体内预存抗供者HLA或血管内皮细胞的抗体，浓度低 预后极差,排斥反应 加速性排斥反应,
9、临床表现 术后3-5天突然出现体温上升、尿量减少、高血压 移植肾区疼痛，移植肾肿胀、压痛，严重时移植肾破裂 治疗 激素冲击 抗体治疗 血浆置换 大剂量静脉免疫球蛋白,排斥反应 急性排斥反应,最常见的移植术后排斥反应 多发生在术后1周至6个月（数天至3个月内最常见） 多为细胞免疫介导，属于迟发型变态反应 移植物HLA抗原刺激受者T淋巴细胞使之分化增殖，产生大量具有特异性的致敏淋巴细胞，可直接杀伤或通过释放各种淋巴因子杀伤靶细胞，排斥移植物 现认为体液免疫也参与急性排斥反应，组织病理学改变为血管内膜损伤和纤维素样坏死伴单核细胞浸润,排斥反应 急性排斥反应,病理学 急性细胞性排斥反应 病理形态学特征
10、为明显的炎性细胞浸润（淋巴细胞，单核细胞等） 肾间质水肿，小管炎和肾小管坏死 急性血管性排斥反应 移植物内以中小血管，尤其是以中小动脉为主的血管内膜炎,免疫学 APC 外来的移植物抗原经过供/受者APC的加工处理 以MHC-肽复合物的形式递呈于细胞表面 T细胞 CD4+T细胞识别并形成TCR-肽-MHC复合物 激活钙神经蛋白，开始转录、合成、释放IL-2 经IL-2受体诱导后续免疫效应，包括效应细胞的活化 IL-2 T细胞活化所必需的细胞因子 钙神经蛋白 IL-2转录、合成启动的必由之路,排斥反应 急性排斥反应,排斥反应 急性排斥反应,临床表现 尿量减少、发热、血压升高 肾区不适，移植肾肿大、
11、压痛 非特异表现：乏力、关节酸痛、头痛、心悸等 辅助检查 血清肌酐、尿素氮升高，肌酐清除率下降仍是主要诊断依据 CD4/CD8 1.3，提示急排 移植肾穿刺活检是确诊标准,排斥反应 急性排斥反应,治疗 目前临床上唯一可以有效干预的排斥反应 过程可逆，积极治疗会有较好的效果 首选皮质激素冲击治疗 - 逆转率约为80% 难治型急性排斥反应 经过正规的糖皮质激素治疗而无反应的急排现象 发生率约为20% 需要应用抗淋巴细胞抗体治疗 严重者可能还需进行血浆置换、移植物局部放射线照射、胸导管引流,排斥反应 慢性排斥反应,一般发生于术后6个月以后，系持久的体液免疫和细胞免疫反应所致，常以前者为主 临床表现为
12、发展缓慢的高血压、蛋白尿、移植肾进行性缩小、功能减低 血尿、少尿、血肌酐、尿素氮升高，内生肌酐清除率减低，血色素降低 目前缺乏有效治疗，也无阻止病情发展的措施,排斥反应的防治,选择供者 血型 受者血清预存细胞毒性HLA抗体 HLA分型 交叉配型 预处理：血浆置换、免疫吸附、大剂量IVIG 免疫抑制剂 免疫诱导,目录,免疫抑制药物,基本作用原理,排斥反应的本质是由T细胞介导的免疫应答 目前常用的免疫抑制药物就是通过干扰T细胞活化的不同环节来协同发挥免疫抑制作用,发展简史,1954年，第一例成功的器官移植，同卵双生 免疫抑制方案 全身照射 六巯基嘌呤（1960年） 硫唑嘌呤（1961年） 皮质类固
13、醇、多克隆抗体 1973年，环孢素的发现，开创器官移植的新时代。 1985年，OKT3用于临床 1989年，FK506开始用于临床 90年代中期，霉酚酸酯、巴利昔单抗和达利珠单抗用于临床 1999年，西罗莫司 2004年，麦考酚钠肠溶片,分类,早期作用药物,后期作用药物,HLA 抗原,CyA (与cyclophilin结合),IL-2,IL-2,IL-2,T-cell 受体,抑制钙神经蛋白活化,FK506 (与FKBP结合),细胞,抑制 IL-2 增殖反应链,雷帕霉素/RAD与FK结合蛋白结合),硫唑嘌呤，和 MMF干扰 DNA/RNA 的合成,IL-2 受体,Baxilimab，和dacli
14、zumab 等单克隆抗体与IL-2受体结合，从而阻止IL-2的结合,干扰细胞分化及核苷酸代谢的药物,环孢素的早期研究与开发历史,1969年夏，从挪威的Hardangger带回土壤样品分离出真菌甲苯基分枝芽胞菌，并从菌丝体中分离出真菌代谢产物-新型中性的多肽 1972年，“环孢素之父”Borel 发现代谢产物具有免疫抑制活性，1973年环孢素A得到纯化 1976年， “环孢素的生物学作用：一种新的抗淋巴细胞的药物”发表 1978年，关于环孢素在肾移植中应用的临床试验开展,免疫抑制治疗,EC-MPS、MMF的化学成分,麦考酚钠肠溶片(EC-MPS) 分子量： 319.32 活性成份: 麦考酚酸 延迟释放，肠溶片，在小肠释放,吗替麦考酚酯 (MMF) 分子量：433.48 活性成份: 麦考酚酸 胃内立即释放,几种常用的免疫抑制剂方案,1.王光策等. 中国中西医结合杂志. 2007 8(9): 554-556. 2.Djamali A et al. Semin Nephrol 2003, 23 (3): 306-316. 3.李民,. 国外医学药学分册, 2002 29(3): 162-165. 4.Kreis H et al. Transplantation 2000 69(7) : 1252-1260.,谢 谢!,
