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1、第五章 单基因疾病的遗传,第一节 单基因遗传的基本概念和系谱分析 第二节 常染色体显性遗传病的遗传 第三节 常染色体隐性遗传病的遗传 第四节 X连锁显性遗传病的遗传 第五节 X连锁隐性遗传病的遗传 第六节 Y连锁隐性遗传病的遗传 第七节 影响单基因遗传病的因素,什么是单基因遗传病,单基因遗传病简称单基因病 ( Monogenic disease; Single Gene Disease ) 指单一基突变引起的疾病。符合孟德尔遗传方式，所以称为孟德尔式遗传病。,第一节 几个单基因遗传的基本概念和系谱分析 一、基本概念,1、基因座：一条染色体的特定位置。 2、等位基因：在同源染色体的特定基因座上的
2、不同形式的基因，它们影响同一类表型，但产生不同的表型效应。复等位基因：在群体中当一个基因座上的等位基因数目有三个或三个以上。 3、基因型：一个个体的遗传结构或组成，一般指特定基因座上的等位基因构成，一个基因座的基因一般成对出现，来自父母，共存于一个细胞。,4、表型：基因型通过环境因素的作用所表达的、能够显示出遗传性状。 5、纯合子：一个基因座上由两个相同的等位基因组成的基因型。 6、杂合子：一个基因座上由两个不相同的等位基因组成的基因型。,7、显性：一个等位基因在杂合状况下可以决定性状，则由这一等位基因所决定的、在杂合子中表现出的形状为显性。（大写英文字母代表显性基因） 8、隐性：一个等位基因
3、在杂合状况下不可以决定性状，则由这一等位基因所决定的形状为隐性。（小写英文字母代表隐性基因）,基因座 等位基因、复等位基因 基因型、表型 纯合子、杂合子 显性、隐性,系谱 ( Pedigree ) ：将患者家族的所有成员及其发病情况按照一定格式排绘制成的图解，就成为系谱。 系谱分析( Pedigree Analysis ) ：通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。,二、系谱分析,第二节 常染色体显性遗传病的遗传,什么是常染色体显性遗传,一种遗传性状或者遗传病的有关基因位于常染色体上，其性质是显性，这种遗传方式称为常染色体显性遗传 ( Autoso
4、mal Dominant Inheritance；AD) 。由这种致病基因导致的疾病称为常染色体显性遗传病。据估计，此类遗传病或者异常性状已达 3711 种。,一些人类单基因遗传性状,图5-2 一个Huntington舞蹈病系谱,Huntington病（Huntington disease，HD）（MIM 143100） 或称Huntington舞蹈症（Huntington chorea），首先于1872年由Huntington报道，后以其名字命名，是一种常见的因脑细胞神经元持续退化而引起的致命性疾病，也是一种典型的常染色体显性遗传病。,致病基因有显性与隐性之分，其区别在于杂合状态 ( A a
5、 )时，是否表现出相应的性状与疾病。若杂合子 ( A a ) 能够表现出与基因A有关的性状活遗传病时，其遗传方式称为显性遗传。,A A a a A a,1、由正常基因突变而来 2、杂合子即可患病，可通过个体是否发病而知道质病基因传递情况。 3、致病基因在人群中频率低，故而绝大多数患者为杂合子。 4、主要通过病人与正常人之间的婚姻向后代传递疾病。,一、基本遗传方式,1、连续传递 2、致病基因的传递路线 3、所有后代统计1/2的几率（11/21） 4、男女由同等的发病几率,图5-4 一个短指（趾）症家族的系谱,1、患者的双亲中常常有一方是患者。由于治病基因是稀有的，频率约为 0.010.001，所
6、以患者常常为杂合体。 2、患者同胞中约有 患病，而且机会均等。 3、患者子女中约有 的个体将患病，也可以说，每一个子女都有 的发病风险。所以系谱中可以看到几代中连续遗传。 4、双亲无病时，子女一般不患病，只有在突变的情况下才能看到无病子女中有散发的个别病例。,常染色体遗传病的特点,二 、常染色体显性遗传病的不同类型 1、 完全显性遗传,凡是致病基因处于杂合状态 ( A a ) 时，表现出像纯合子一样的显性性状或者遗传病，称为完全显现 ( Complete Dominance ) 。例如短指症 ( Brachydactyly )。,2 、不完全显性遗传,一些单基因性状或疾病，杂合体( Aa )
7、的表型介于纯合体显性 ( AA ) 和纯合体隐性 ( aa ) 之间。说明正常的隐形基因对显性性状的表达起一定的抑制作用。这种遗传方式称为不完全显性遗传 ( Incomplete Dominance ) 半显性 (Semi-dominance )。,软骨发育不全症就是一种不完全显性遗传。 杂合体患者 ( Aa ) 在出生时表现出体态异常：四肢粗短、躯干相对较长、垂手不过髋关节；手指短粗，各指平齐；前额突出、马鞍形鼻梁、下颏前凸；腰椎明显前凸、臀部后凸、下肢常向内湾。上述症状是由于骨骺端软骨细胞形成及骨化障碍，影响骨的增长所至。 而本病的纯合体患儿 ( AA ) 病情严重，多死于胎儿期或新生儿期
8、。 杂合子患者病情比显性纯合子患者轻。,3 、不规则显性,一般来说带有显性基因的个体理应发病，但是事实上并非完全如此，有些杂合子( Aa )并不发病。这可能是因受修饰基因等因素的影响而不表现出临床症状，失去显性特点而不外显，有时表现程度有差异，称为不规则显性( Irregular dominance )。仍有1/2的几率传递给后代。,外显率：指一定基因型个体形成一定表型百分率，如果外显率是100%，称为完全外显(如软骨发育不全）；低于100%的称为不完全外显。,外显率,遗传背景（ genetic background )：指除某一性状或者疾病的基因以外的个体的全部基因。 修饰基因( Modif
9、ier Gene )：指本身没有表型效应，但是可以对主基因发生影响，使主基因的表型效应完全表现，或者削弱主基因的表型效应，从而出现各种表现度和不完全的外显率。修饰基因有减弱基因和增强基因。,遗传背景与修饰基因,4、共显性遗传,一对等位基因彼此之间没有显隐性的区别，不存在隐性状态，在杂合状态时两个基因都能够表达，分别独立产生基因产物这种遗传方式称为共显性 ( Co-dominance )。ABO血型、人类组织相容性抗原 ( Human leucocyte Antigen,HLA ) 就是这种遗传方式的典型实例。,ABO 血型有三个等位基因 IA、IB、 i ，其中 IA、IB、 是显性基因，二者
10、之间是共显性，i 是隐性基因，定位于9q34。三个复等位基因共有：n ( n+1 ) / 2= 3 ( 3+1 )=6 种基因组合。 IA、IB、 i分别决定红细胞表面的抗原类型。 IAIA A 型； IAi A型； IBIB B型； IBi B型； IAIB AB型； ii O型 。,双亲和子女之间ABO血型的遗传关系,5、延迟显性,有些显性遗传病并非出生后就表现出来，而是到较晚的时期才出现症状，这种情况称为延迟显性 ( Delayed Dominance ) 。慢性进行性舞蹈症( Huntingtons Chorea ) 就是典型的例子。,慢性进行性舞蹈症是常染色体显性遗传病 ，治病基因位
11、于 4p16，杂合子20 岁时发病风险只有 1%， 40 岁时有 38%发病，60 岁时有 94 % 发病。 这里年龄是一个重要的修饰因子。可见本病的杂合子在个体的早期，致病基因并不表达，但是到一定的年龄后，致病基因的作用才表达出来。,第二节 常染色体隐性遗传病的遗传,常染色体隐性遗传 ( Autosomal Recessive Inheritance；AR ) ： 控制遗传性状或者疾病的基因位于常染色体上，其性质是隐性的，在杂合状态时不表现出相应的性状和疾病，只有当隐性纯合体才得以表现，称为常染色体隐性遗传。最典型的例子就是白化病。,图5-8 常染色体隐性遗传的典型系谱,A A a a A
12、a,正常人 白化病患者,表型正常的致病基因携带者,A a A a A A A a a a,1 ： 2 ： 1,两个致病基因携带者婚配,从上面结果中我们可以看出一下两个问题： 1. 子代中有 的正常人； 为患者； 的为携带者。 2. 在表型正常的同胞中有 2/3 的为致病基因携带者。,1、患者双亲都没有病时，他们肯定是携带者 2、患者同胞中约有 患病，而且男女机会均 等 3、本病看不到连续传递 4、近亲婚配时，子女的发病风险比非近亲婚配高,染色体隐性遗传病的特点,1、患者双亲都没有病时，他们肯定是携带者 ( Obligate Carrier ) 。 2、患者同胞中约有 患病，而且男女机会均 等。
13、在同胞数量小于 4 的家系中，患者比例偏高，这是选样偏倚造成的。 3、患者子女中一般没有患儿，所以本病看不到连续传递，往往是散发的。 4、近亲婚配时，子女的发病风险比非近亲婚配高，而且疾病愈是少见这种倾向愈是明显。,近亲婚配时，子女的发病风险比非近亲婚配高,患者双亲都没有病时，他们肯定是携带者,只生一个孩子的情况 当一对夫妇都是致病基因的携带者，如果他们只生一个表面看正常（杂合子）的孩子，这个孩子就不会到医院来就诊，所以不会被医生列入统计中（不完全确认）；只有当这个孩子是患者时 才会找医生诊治或者咨询，从而被列入统计中。因此在医师的统计中那些只生一个孩子的家庭中，夫妇都没有病，子女却 100%
14、 的发病。,几个有关常染色体隐显遗传的问题 ( 1 ) 为什么会出现偏倚？,A 两个孩子都没有病的概率 ：3/4 3/4 = 9/16 （不会就诊） B 第一个孩子无病第二个孩子有病的概率：3/4 1/4 = 3/16 C 第一个孩子有病第二个孩子无病的概率：3/4 1/4 = 3/16 D 两个孩子都患病的概率 ：1/4 1/4 = 1/16 将B、C、D 三项相加得到 7/16，这样在生两个孩子的家庭中AR 的比例就接近 1/2。,只生两个孩子时有以下几种的情况, 的正常人； 为患者； 的为携带者,不完全确认的校正 ：先证者法,c=a(r-1)/ a(s-1),a ： 表示先证者人数 r
15、： 代表先证者同胞（包括先 证者）受累的人数 s ：代表同胞人数 c ：校正后的实际发病率,a 表示先证者人数 r 代表先证者同胞（包括先证者）受累的人数 s 代表同胞人数 c 校正后的实际发病率,c=a(r-1)/ a(s-1),s,r,a,a(r-1),a(s-1),11112223334,11111121122,11111111111,00000010011,00001112223,总计 23,14,11,3,12,简单发病率统计：14/23 c=3/12=1/4，符合AR病的复发风险比例,( 2 ) 为什么近亲结婚子女中的发病率高,非近亲婚配 致病基因的频率非常低 ，约为 0.01 0
16、.001 ，群体中携带者的频率为仅为 0.02 0.002，即 1/50 1/500。,AA Aa aa p2 2pq q2 ( p + q )2=1 ( p + q ) = 1 p2 + 2pq + q2 = 1,假定致病基因的概率是 0.01，即 q = 0.01 则 p = 10.01 = 0.99 2pq = 2 0.01 0.99 0.02 = 1 / 50 即群体中携带者的频率为 1 / 50 随即婚配的发病风险是： 1 / 50 1 / 50 1 / 4 =10000,因为兄妹之（一级亲属）间有 1/2 的基因相同；表兄妹（二级亲属）之间有 1/8 的基因相同。那么： 兄妹结婚：1/50 1/2 1/4 = 1/400 表兄妹结婚：1/50 1/8 1/4 = 1/1600 *
