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1、第十四章 药物性肝病,Drug-Induced Liver Injury (DILI) 药物性肝病 Drug-Induced Liver Disease（DILD）,1,（一）掌握：定义 临床分型 （二）熟悉：诊断与鉴别诊断 实验室检查 治疗 （三）了解：病因 发病机制 RUCAM评分系统,2,概念,在药物使用过程中，因药物本身或其代谢产物所导致的肝脏损伤，也称药物性肝损伤。,3,药物性肝损伤,当前，药品保健品3,0000种； 人所接触的化学物质6,0000种； 已知能引起肝脏损伤的中、西药1,000种。,4,【流行病学】,年发病率约1-10/10 万人。 临床可表现为急性或慢性肝损伤， 可进
2、展为肝硬化。 本病约占黄疸住院人数的2% -5% ， 老年肝病患者高达20% 。,5,药物性肝损伤,美国： 50%的急性肝衰竭是由药物损伤引起； 20以上老年人的黄疸由药物引起；是导致肝移植的主要原因之一； 药物性肝损伤导致的黄疸有1050的死亡率,6,几种药物引起肝损伤的发生率,姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514,姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514,7,【病因和发病机制】,8,【病因和发病机制】,(一)代谢异常 CYP450是肝脏药物代谢中最重要的酶类， 既解毒，又可增加药物毒性。 各种原因致CYP4
3、50酶活性降低或消失，未经代谢的原药在体内过量蓄积而产生毒性; CYP450酶激活所产生的亲电子和自由基代谢物可与大分子物质(蛋白质、核酸等)共价结合，对细胞膜和其他细胞组分产生毒性作用 机体针对CYP450 中间代谢物与多种蛋白质和DNA 所组成的复合物产生抗体。,9,【病因和发病机制】,(二)线粒体损伤 药物或其代谢产物通过损伤线粒体导致肝细胞坏死和凋亡的机制: 导致线粒体膜通透性的改变或破裂; 破坏线粒体的氧化磷酸化，干扰线粒体呼吸链，抑制ATP合成; 抑制线粒体脂肪酸氧化，导致游离脂肪酸和甘油三醋堆积，ATP合成减少、酮体生成增加及糖异生减少; 药物代谢产物(活性氧、活性氮及其他活性产
4、物)引起线粒体DNA损伤。,10,【病因和发病机制】,(三)免疫损伤 药物在肝酶作用下转化为毒性产物，激活肝内天然免疫细胞，释放大量的炎性介质引起的肝脏损伤 还可通过获得性免疫反应引起肝组织损伤，其特点: 不可预测性; 仅发生在某些特定人群或有家族聚集现象; 与用药剂量和疗程无关; 在实验动物模型上常无法复制; 具有免疫异常的相关特征; 伴有肝外组织器官损伤的表现。,11,【病因和发病机制】,（四）遗传因素 遗传基因的多态性 CYP450酶及HLA抗原的遗传多态性 细胞因子IL- 10 、 IL- 14和TNF的遗传多态性,12,【 临床分型】,（一）急性药物性肝病 病程2倍正常值上限，或AL
5、T/ALP比值2 ; 毛细胆管型胆汁淤积。 3. 混合型 兼有肝细胞损伤和淤胆的表现，ALT 和ALP 均2 倍正常值上限， 且ALT/ALP 比值介于2至5.,13,【 临床分型】,（二）慢性药物性肝病 病程 3个月 包括：慢性肝炎、脂肪肝、磷脂沉积症、肝纤维化及肝硬化、胆汁淤积、硬化性胆管炎、肉芽肿性病变和肿瘤等。,14,【实验室及辅助检查】,(一实验室检查 1. ALT 和AST ALT 肝细胞损伤的敏感指标；80% 的AST 存在于线粒体，其升高反映肝细胞受损更为严重。 2. 胆红素 肝细胞或胆管受损可引起胆红素升高。 3. ALP 对于肝细胞损伤并不敏感， 但对干扰胆汁流动的肝内、外
6、因素十分敏感。 4.-GT当肝内合成亢进或胆汁排出受阻时升高。,15,【实验室及辅助检查】,（二）影像学检查 1、 超声检查对肝硬化、肝占位性病变、脂肪肝和肝血管病变具有一定诊断价值。 2、 CT对于肝硬化、肝占位性病变的诊断价值优于超声检查。 （三）肝组织活检 在药物性肝病的诊断中，肝组织活检主要用于排除其他肝胆疾病所造成的肝损伤。,16,【诊断和鉴别诊断】,（一）诊断 主要根据用药史、停用药物后的恢复情况、再用药时的反应、实验室有肝细胞损伤及胆汁淤积的证据。 当临床诊断有困难时，可采用国际上常用的因果关系RUCAM评分系统协助诊断。 （二）鉴别诊断 病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝
7、病、自身免疫性肝病、代谢性/遗传性疾病( Wilson 病、血色病及 1 -抗膜蛋白酶缺乏症等) 等相鉴别。,17,【治疗】,治疗原则： 停用和防止再使用导致肝损伤的相关药物，早期清除和排泄体内药物，并尽可能避免使用药理作用或化学结构相同或相似的药物; 对已存在肝损伤或肝衰竭患者进行对症支持治疗。 肝衰竭的重症患者治疗:人工肝治疗、防治并发症及必要时进行肝移植。,18,还原型谷脱甘肽( GSH )为体内主要的抗氧化剂，具有清除自由基、抑制胞膜脂质过氧化作用。 甘草类药物除具有抗脂质过氧化作用外，还能降低血清转氨酶水平。 多烯磷脂酷胆碱可与膜结合，起到修复、稳定、保护生物膜的作用。 S-腺苷蛋氨
8、酸通过转硫基作用，促进谷脱甘肽和半胱氨酸的生成，对抗自由基所造成的肝损伤;其在体内合成的牛磺酸与胆酸结合后可增加胆酸的可溶性，对肝内胆汁淤积有一定的防治作用。 熊去氧胆酸( UDCA )为内源性亲水性胆汁酸，可改善肝细胞和胆管细胞的分泌，并有免疫调节作用。,19,【预后】,多数患者及时停药后预后良好肝损伤严重者预后较差。据报道，不同类型药物性肝病的病死率有差异 肝细胞型约12.7%、胆汁淤积型约7.8%、混合型约2.4% 。,20,【预防】,有药物过敏史或过敏体质者、肝肾功能障碍者、新生儿及营养障碍者应注意药物的选择和剂量; 尽量避免使用具有潜在肝毒性的药物; 加强对新药治疗时不良反应的监测。,21,谢谢！,22,
