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1、1 核准日期： 修订日期： 肠道病毒肠道病毒 71 型灭活疫苗（型灭活疫苗（Vero细胞）说明书细胞）说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称：肠道病毒 71 型灭活疫苗（Vero 细胞） 商品名称：益尔来福 英文名称：Enterovirus Type 71 Vaccine（Vero Cell）,Inactivated 汉语拼音：ChangdaoBingdu71XingMiehuoYimiao（Vero Xibao） 【成分和性状】 本品系用肠道病毒 71 型（EV71 H07 株）接种非洲绿猴肾细胞（简称 Vero 细胞） ，经培养、收获病毒液、灭活病毒、浓缩、纯化
2、和氢氧化铝吸附制成，为 乳白色混悬液体，可因沉淀而分层，易摇散。 主要成分：灭活的 EV71 病毒 辅料：氢氧化铝、氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、注射用水等。 本品不含防腐剂。 【接种对象】接种对象】 本疫苗适用于 6 月龄至 3 岁 EV71 易感者。 【作用与用途作用与用途】 接种本品可刺激机体产生抗 EV71 的免疫力，用于预防 EV71 感染所致的手 足口病。但本品不能预防其他肠道病毒（包括柯萨奇 A 组 16 型等病毒）感染所 致的手足口病。 【规格规格】 每瓶（支）0.5ml，每 1 次人用剂量为 0.5 ml，含肠道病毒 71 型灭活疫苗 中和抗体效价不低于 3.0 EU(EU
3、 代表中和抗体效价单位)。 【免疫程序和剂量免疫程序和剂量】 用法：用法：本疫苗推荐肌肉注射，注射前须摇匀。上臂三角肌肌内注射。 用量：用量：基础免疫程序为 2 剂次，间隔 1 个月。每次接种剂量为 0.5ml。 2 本品是否需要进行加强免疫暂未确定。 【不良反应不良反应】 本品在国内进行的系列临床试验受试者总数为 12185 人， 其中接种不同剂量 本疫苗 6634 人。 按国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐不良反应的发生率表示为：十分常 见（10%)，常见(1%10%，含 1%)，偶见(0.1%1%，含 0.1%)，罕见(0.01% 0.1%，含 0.01%)，十分罕见(0.01%)
4、，进行如下描述： 十分常见（10%） ： 全身不良反应：发热、腹泻 常见（1%-10%，含 1%） ： 局部不良反应：红肿、硬结、疼痛、瘙痒 全身不良反应：食欲下降、烦躁、恶心呕吐、疲倦乏力、变态反应 偶见（0.1%-1%，含 0.1%） ： 局部不良反应：皮疹 全身不良反应：皮疹、咳嗽、流涕、感冒/上感症状 国内期临床保护力试验在 10077 名 6-35 月龄健康儿童中按 0、28 天免疫 程序接种两剂本品（400U）或安慰剂，安全性主动监测 1 年。本品和安慰剂接 种后 0-56 天不良反应发生率分别为 51.70%和 52.77%，其中征集性全身反应发生 率分别为 45.56%和 46
5、.53%，症状为发热、腹泻、食欲下降、恶心呕吐、烦躁等， 以发热、腹泻为主，呈一过性；征集性局部不良反应分别为 13.88%和 13.59%， 症状为接种部位红、硬结、疼痛、肿、瘙痒等，以 1 级（轻度）为主，持续时间 不超过 3 天，可自行缓解；本品和安慰剂组非征集性不良反应发生率均小于 1%； 严重程度达到 3 级以上的所有症状均无组间差异。不良反应均以首剂较高，未见 随接种剂次增加的趋势。 其他病毒类灭活疫苗在上市使用过程中还观察到如下不良反应：1）接种部 位局部淋巴结肿大；2）疫苗任一组分引起的变态/过敏反应：荨麻疹、过敏性皮 疹和紫癜、过敏性休克。3）出现惊厥（伴或不伴发热）等；虽然
6、在本品上市前 临床研究中尚未观察到前述不良反应，但仍需在本疫苗使用中关注。 如出现以上未提到的不适感觉，应及时与医生取得联系。 【禁忌禁忌】 3 下列情况严禁使用本疫苗： （1）已知对本疫苗任何一种成分过敏者，及庆大霉素过敏者。 （2）发热、急性疾病期患者及慢性疾病急性发作者。 （3）严重慢性疾病、过敏体质者禁用。 【注意事项】【注意事项】 （1）本疫苗严禁血管内注射。 （2）应备有肾上腺素等药物和设备，以备偶有发生严重过敏反应时急救用。受 种者在接种本疫苗后应在现场观察至少 30 分钟。 （3）下列情况应慎重使用本疫苗： 患有血小板减少症或者出血性疾病者，肌肉注射本疫苗可能会引起出血。 正在
7、接受免疫抑制治疗或免疫功能缺陷的患者，接种本疫苗产生的免疫 反应可能会减弱。接种应推迟到治疗结束后或确保其得到了很好的保护。 对慢性免疫功能缺陷的患者，即使基础疾病可能会导致有限的免疫反应， 也应推荐接种本疫苗。 未控制的癫痫患者和其他进行性神经系统疾病患者，如格林巴利综合征 等。 （4）同其它疫苗一样，接种本疫苗的人群不一定产生 100%的保护效果。 （5）本疫苗须置于儿童不可触及处。 （6）使用时应充分摇匀，如疫苗瓶有裂纹、标签不清或失效者、疫苗瓶内有异 物者均不得使用。 （7）开启疫苗瓶和注射时，切勿使消毒剂接触疫苗。 （8）本品严禁冻结。开启后应立即使用。 （9）接种本品与注射人免疫球
8、蛋白应至少间隔 1 个月以上， 以免影响免疫效果。 【药物的相互作用】【药物的相互作用】 （1）与其他疫苗同时接种：本品尚未进行同期（先、后或同时）接种其他疫苗 对本疫苗免疫原性影响的临床研究。目前尚无数据可以评价本品与其他疫 苗同时接种的影响。 （2）免疫抑制药物：免疫抑制剂、化疗药物、抗代谢药物、烷化剂、细胞毒素 类药物、皮质类固醇类药物等，可能会降低机体对本疫苗的免疫应答。 4 （3）正在接受治疗的患者：对于正在使用药物的人群，为避免可能的药物间相 互作用，接种本疫苗前建议咨询专业医师。 【临床试验临床试验】 本品国内期关键性注册临床试验采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心研 究设计， 评
9、价 10077 名 6-35 月龄健康儿童受试者基础免疫在 0 天和 28 天接种本 品（400U）2 剂次的保护效力、安全性和免疫原性。 （1） 保护效力试验结果保护效力试验结果 本研究临床主要终点为接种本疫苗或安慰剂的受试者在有效随访期（1 年 内）由 EV71 病毒感染引起的手足口病的发生率。病例判定标准：临床手足口病 诊断且病原学检测（以肠道病毒核酸检测为主）阳性。所有病例均经过病原学结 果复测和专家组进行病例确认。临床试验结果：FAS 集（10069 例）全程免疫本 品 1 年内预防由 EV71 感染所致的任何程度手足口病的保护效力为 94.6%(95%CI:86.6-97.8)；P
10、PS 集（9165 例）为 94.3%(95%CI: 86.1-97.7)。整体人 群和各年龄段保护效力、发病密度和效果指数结果详见下表 1-4 所示，其中发病 密度及保护率采用 Poisson 回归模型计算。 本研究未观察到本品对其它肠道病毒（如柯萨奇 A 组 16 型）感染导致的手 足口病的保护。 表表 1 全程免疫后全程免疫后 1 年内年内对对手足口病的预防保护效果手足口病的预防保护效果(FAS 集集) 分析项 本品（4973.2 人年） 安慰剂（4873.0 人年） 发病保护率 （95%CI） 发病数 发病密度(%) 95%CI 发病数 发病密度(%) 95%CI EV71 感染手足口
11、病 5 0.101 0.042-0.242 90 1.847 1.502-2.271 94.6(86.6-97.8) EV71 感染重症手足口病 0 0.000 0.000-0.161 8 0.164 0.082-0.328 100.0(42.6-100.0) CA16 感染手足口病 264 5.308 4.705-5.989 284 5.828 5.188-6.547 8.9(-7.7-23.0) 其它肠道病毒感染手足口病 244 4.906 4.328-5.562 281 5.766 5.130-6.482 14.9(-1.0-28.3) 表表2 全程免疫后全程免疫后1年内年内预防预防EV
12、71感染的手足口病感染的手足口病的的发病密度发病密度 5 FAS PPS 本品 安慰剂 本品 安慰剂 发病密度 n(%) 5(0.101) 90(1.847) 5(0.110) 87(1.936) 95%可信区间 0.042-0.242 1.502-2.271 0.046-0.263 1.569-2.388 观察人年数 4973.2 4873.0 4568.9 4494.9 表表3 全程免疫后全程免疫后1年内年内预防预防EV71感染的手足口病的效果指数感染的手足口病的效果指数 变量 检测方法 FAS PPS 统计量 P 统计量 P 效果指数 RR（95%CI） 18.35(7.46-45.13
13、) 0.0001 17.67(7.18-43.52) 0.0001 表表4 各年龄段全程免疫后各年龄段全程免疫后1年内年内对对EV71感染感染的的手足口病的手足口病的预防预防保护效果保护效果 年龄段 本品（4973.2 人年） 安慰剂（4873.0 人年） 发病保护率 发病数 人年数 发病密度 (%) 95%CI 发病 数 人年数 发病密度 (%) 95%CI （95%CI） 6-11 月龄 3 1177.4 0.255 0.082-0.790 17 1155.9 1.471 0.914-2.366 82.7(40.9-94.9) 12-23 月龄 2 2452.9 0.082 0.020-0
14、.326 57 2397.4 2.378 1.834-3.082 96.6(86.0-99.2) 24-35 月龄 0 1342.9 0.000 - 16 1319.7 1.212 0.743-1.979 - 本品还进行了接种第2年的临床持续保护力观察(试验组观察4881.0人年，安 慰剂组观察4771.8人年)，估计疫苗预防EV71感染手足口病的保护率为 95.1%(95%CI:63.6-99.3)。 （2） 免疫原性及持久性研究结果免疫原性及持久性研究结果 本研究免疫原性观察亚组进行了免后为期两年的持久性研究， 评价接种两剂 免疫后抗 EV71 中和抗体阳转率（免前抗体阴性易感者免后中和抗
15、体1:8，免前 抗体阳性非易感者免后中和抗体 4 倍及以上增长）和抗体几何平均滴度值 （GMT） 。结果如表 5 所示。 表表 5 免疫原性亚组人群全程免疫后不同时期抗体水平和阳转率免疫原性亚组人群全程免疫后不同时期抗体水平和阳转率(PPS)* 统计项统计项 免前免前 2 剂免后剂免后 1 个月个月 7 个月个月 13 个月个月 25 个月个月 本品本品 N=579 N=579 N=550 N=528 N=480 6 GMT(95%CI) 7.49 (6.58-8.52) 165.79 (145.85-188.45) 88.77 (77.76-101.33) 92.12 (81.40-104.
16、25) 56.34 (48.79-65.06) 阳转数阳转数(%) - 553(95.51) 506(92.00) 476(90.15) 365(76.04) 安慰剂安慰剂 N=571 N=571 N=548 N=522 N=481 GMT(95%CI) 8.23 (7.19-9.43) 8.90 (7.69-10.29) 12.50 (10.58-14.77) 13.19 (11.15-15.60) 14.65 (12.51-17.15) 阳转数阳转数(%) - 20(3.50) 77(14.05) 107(20.50) 119(24.74) *中和抗体测定根据世界卫生组织标准方法，采用 Vero 细胞培养微量中和试验（细胞病变抑 制法）进行。 在以上临床试验中获得的安全性数据请参见【不良反应】项。 本品还采用接种人体后1个月的血清样品进行了针对7个不同基因亚型共计 20 个病毒株的 EV71 毒株交叉中和试验，毒株包括 A 基因型（BrCr 株） ，C 基因 型的 C2、C4、C5 亚型和 B 基因型的 B3、B4、B5 亚型。结果显示，本品免疫机
