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1、1,专题论述：,1.糖尿病及其并发症的生化机制 2.肥胖症与动脉硬化的分子机制 3.肝性脑病发病的生化学说 4.“AD”病的发生与发展 5.肿瘤生化与分子生物学,2,参考书籍,1）美T.M.德夫林编，王红阳译，生物化学基础理论与临床，北京科学出版社，2008 2）周新主编，临床生物化学与检验，人民卫生出版社，2007 3）贾弘禔主编，生物化学，供8年制及7年制临床医学专业使用教材，人民卫生出版社，2008 4）Litwack,G. Human Biochemistry and Disease. 影印本. 北京科学出版社，2008,3,糖尿病及其并发症的 生化机制,4,据国际糖尿病联盟（IDF）
2、统计报道，2011年 中国糖尿病患病人数已高达9000万人，据世界第一。 中国的医疗费用中，约有13%用于治疗糖尿病，费用高达1734亿。,5,糖尿病是以糖代谢紊乱为特征,还累及脂肪和蛋白质代谢紊乱的常见病、多发病，同时也可能会出现不同程度的水、盐以或酸碱平衡紊乱。 主要原因： 胰岛素的绝对不足或相对不足 如出现胰岛素降低或胰高血糖素增高的双激素紊乱,6,其他可能原因：,胰岛素受体减少 胰岛素受体敏感性下降，两者亲和力下降 受体后信号转导异常 胰岛素抵抗,7,本 专 题 主 要 讨 论, 糖尿病的生化机制 糖尿病主要并发症的生化机制 糖尿病的主要诊断指标 糖尿病的主要治疗药物 糖尿病的预防,8
3、,第一节 糖尿病的生化机制,9,如果糖尿病患者出现： 胰岛素分泌不足、胰高血糖素分泌增多 的双激素紊乱 糖、脂、蛋白质代谢变化如何？,10,一、胰岛素对物质代谢的调节作用,（一）胰岛素对糖代谢的影响,减少糖的来源，增加糖的去路降低血糖水平,抑制肝和肌肉组织中的糖原磷酸化酶抑制糖原分解 抑制糖异生中的4个关键酶活性抑制糖异生,减少糖的来源,11,促进肌肉、脂肪细胞膜上的GLUT4活性外周组 织对糖的摄取 2. 促进肌肉和肝组织糖原合酶活性糖原合成 3. 诱导肝细胞葡糖激酶（GK）的基因 表达肝对糖 的氧化分解 4. 促进脂肪细胞的PFK-1、PyK、HK活性使葡萄糖分解为乙酰CoA、甘油-3-磷
4、酸增多合成三酰甘油,增加糖的去路,12,（二） 胰岛素对脂肪代谢的影响 促进葡糖-6-磷酸脱氢酶蛋白的合成促进戊糖磷酸途径产生NADPH+H+ 2.诱导乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶、NADP-苹果 酸酶蛋白的基因表达促进脂肪酸乃至三酰甘油的合成促进脂肪储存,13,3. 抑制激素敏感性脂肪酶活性减少脂肪动员 4. 促进脂蛋白脂酶（LPL）的合成促进血浆 对CM及VLDL的廓清作用降低血脂水平,胰岛素调节脂肪代谢的总结果： 促进脂肪储存，减少脂肪动员，降低血脂。,14,（三）胰岛素对蛋白质代谢的作用 促进肌肉组织对支链氨基酸的摄取， 促进肌组织合成蛋白质 2. 抑制肌细胞内支链氨基酸的氧化,15
5、,二、胰岛素缺乏所致的物质代谢紊乱,16,血糖,葡萄糖利用,葡萄糖生成,肌肉、脂 肪组织 GLUT4活 性， 对葡萄糖 的摄入,PFK-1 PyK HK 丙酮酸脱 氢酶系 柠檬酸 合酶,糖原 合成,糖原 合酶,糖 原 磷 酸 化酶 葡糖- 6-磷 酸酶,糖异生 过程中 的4个 关键酶,（一）胰岛素缺乏致糖代谢紊乱,17,（二）胰岛素缺乏致脂类代谢紊乱,脂肪合成,脂肪动员,高脂蛋白血症 (CM、VLDL、LDL),胰岛素 糖分解 产生乙 酰CoA 和甘油- 3-磷酸,胰岛素抗脂解作用脂肪动员 FA进入肝内生酮 易导致酮血症 脂肪动员FA和甘油进入肝脏 合成脂肪 VLDL合成 VLDL 释放入血高
6、VLDL血症,胰岛素LPL 血浆对CM和VLDL廓清作用 胰岛素 TCAC 乙酰CoA分解 生成胆固醇 血浆胆固醇,18,（三）胰岛素缺乏致蛋白质代谢紊乱,肌肉内蛋白质 合成，支链 氨基酸分解 造成负氮平衡， 体重减轻、 生长迟缓,支链氨基酸氧化脱氨丙氨酸生成进入肝脏进行糖异生 生酮氨基酸（Leu、 ILeu）进入肝内生酮,19,胰岛素信号转导途径,敲除基因,+ 高脂、高糖 饮食,中药？,20,Glc-T4 肌肉、脂肪细胞摄取G PFK2 FBP2 促进葡萄糖分解 GSK3- GS 糖原合成 RS6K促进Pr合成（GPr、FA）,P,胰岛素信号转导途径的作用,胰岛素,IRIRS1PI3KPDK
7、PKB/AKT调节血糖水平,血糖,PKB (AKT),PKC,21,三、胰高血糖素增高对物质代谢的影响,（一）胰高血糖素对糖代谢的影响,血糖,cAMP-PKA途径,糖原磷酸化酶磷酸化而活 化 糖原合酶磷酸化而抑制,促进糖原分解 抑制糖原合成,胰高血糖素,诱导糖异生关键酶活性 抑制糖氧化关键酶活性,促进糖异生 抑制糖氧化,膜受体,22,（二）胰高血糖素对脂代谢的影响,cAMP-PKA途径,膜受体,血浆三酰甘油 水平降低,激素敏感性 脂肪酶活性,脂肪动员,FFA ,利于进入肝内生酮；同时降低肝内 三酰甘油的生成及其释放,胰高血糖素,23,（三）胰高血糖素对蛋白质代谢的影响,胰高血糖素,作用于肝细胞
8、，使cAMP,摄取生糖氨基酸,出现低氨基酸血症,肝溶酶体释放水解酶,蛋白质分解,氨基酸进入糖异生,24,25,四、水盐代谢和酸碱平衡紊乱,26,1）患者 失Na+失水，血浆渗透压无明显口渴感； 2）血Na+ 醛固酮分泌 肾对Na+重吸收 尿中无 NaCl 尿液比重 3）ADH分泌肾对水重吸收早期：尿量 4）血浆渗透压 细胞间液显著 血容量血压 循环衰竭； 5）细胞间液显著皮肤松弛、眼窝下陷； 6）血容量血压 后期：ADH分泌 少尿、无尿 酸碱平衡紊乱。,大量酮体随尿排出伴随过多钠离子丢失如果治疗措施不当引起低渗性脱水,伴有下列症状变化：,27,机体可以启动血液缓冲体系、肺的呼吸和肾脏的排泄与重
9、吸收等三大机制进行代偿,过程如下： 1)血液：乙酰乙酸 + NaHCO3乙酰乙酸-Na+H2CO3 2)肺：pHH+呼吸中枢兴奋呼吸加深加快 CO2呼出 血浆H2CO3 3)肾：泌H+ 、泌NH3 NaHCO3重吸收固定酸排出 尿液酸度 ，NH4+排出 经上述代偿： NaHCO3/H2CO320/1, pH正常，称代偿性代谢性酸中毒 NaHCO3/H2CO320/1, 血浆pH，称失代偿性代谢性酸中毒,严重糖尿病患者并发酮症酸中毒（代谢性酸中毒）,28,五、 胰岛素抵抗（IR),IR是指机体对正常浓度胰岛素的生物反应性降低的现象。2型糖尿病约有90%存在IR。,1. 胰岛-细胞产生的胰岛素，结
10、构发生异常,2. 胰岛素原转变为胰岛素不完全,3. 血中可能存在胰岛素抗体（1型糖尿病：检出率70%80%）,4. 胰岛素受体抗体（使I与R的亲和力下降）,5.对抗胰岛素的激素分泌过多(内分泌失调),6.周围靶组织胰岛素受体缺陷（对胰岛素不应答）,7.胰岛素受体后信号转导蛋白发生异常,29,在IR状态下，为了维持血糖稳定，迫使胰岛细胞分泌更多的胰岛素进行代偿，导致血中胰岛素增高，并逐渐加重，直至产生高胰岛素血症，引发一系列代谢紊乱。,30,IR使糖的氧化利用发生障碍，血糖增高并逐渐加重，高血糖进一步刺激胰岛细胞分泌胰岛素，患者的胰岛细胞负荷加重、功能减退、甚至产生耗竭。 由于IR严重干扰了胰岛
11、细胞的分泌，导致胰岛细胞功能逐渐减退，不能产生足量的胰岛素。 早期表现为胰岛素相对不足，后期胰岛素绝对不足。,31,2型糖尿病患者： 血浆胰岛素水平：从正常稍高增高； 血浆葡萄糖：从正常稍高高血糖； 高胰岛素、高血糖逐渐加重，增加了并发微血管和大血管病变的风险。,32,六、其他原因 1. 遗传因素 1型糖尿病患者， 大多可表达某些组织相容性抗原（如HLA-DR3、HLA-DR4）, HLA进一步侵袭、损害胰腺组织，使胰岛素分泌不足。,2型糖尿病病因复杂，可能存在遗传易感性，易受环境因素影响：“易感基因+环境因素+不良生活习惯”，这类糖尿病的发生与年龄、肥胖、慢性炎症、缺乏体育锻炼、活动量过少等
12、环境因素有关。,33,2.肥胖 极大多数2型糖尿病与自身免疫性疾病无关，但是肥胖、超重可能是引起2型糖尿病的重要原因。,尤其肥胖、超重10%以上者。如果再长期进食过多高血糖刺激胰岛细胞分泌胰岛素高胰岛素血症引起靶细胞胰岛素受体数下调对胰岛素反应性下降细胞利用葡萄糖能力下降导致高血糖； 高血糖进一步刺激胰岛分泌胰岛素导致高胰岛素血症。长期下去导致胰岛“超负荷”最后导致胰岛功能耗竭。,34,3.病毒感染 有些糖尿病是病毒感染后引起的，病毒直接或间接地损伤胰岛组织，影响其正常释放胰岛素，引起胰岛素缺乏。 实验发现科萨奇B4病毒感染可引起糖尿病。 临床上也发现糖尿病病人血清中科萨奇B4抗体浓度较高。
13、4.继发于其他疾病 如肝、肾功能异常等。,35,第二节 糖尿病主要并发症的生化机制,36,一、糖尿病酮症酸中毒昏迷 常见于1型糖尿病伴有感染、手术、外伤等应激时，或各种拮抗胰岛素的激素分泌增加时： 患者胰岛素严重不足物质代谢紊乱（累及脂类代谢）： 脂肪分解加速生成大量脂肪酸大量脂肪酸进入肝脏氧化产生酮体增多进入血液超过肝外组织利用能力导致高酮血症和酮尿症。 酮体为酸性物质，当血酮体5mmol/L、血pH7.35,病情严重可导致糖尿病酮症酸中毒昏迷。,37,二、 糖尿病乳酸酸中毒昏迷 原因： 1）胰岛素不足，糖的氧化作用，丙酮酸大量还原为乳酸，导致乳酸过度积聚 2）合并血管病变时，糖化血红蛋白，
14、携氧能力，导致局部缺氧而引起乳酸生成 3）肝肾功能异常引起乳酸分解转化、排泄 ，均易导致乳酸酸中毒,38,三、 糖尿病非酮症高渗性昏迷 多见于60岁以上2型糖尿病，少数为1型糖尿病患者。 糖尿病时，脑细胞中的葡萄糖含量随血糖浓度上升而增加。 高浓度葡萄糖经醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶的催化转化为山梨醇和果糖使山梨醇和果糖在脑内过多积聚。 山梨醇和果糖不能被脑细胞利用，又不易溢出脑细胞造成脑细胞内高渗累及脱水时出现非酮症高渗性昏迷。 这类昏迷引起的死亡率高于酮症酸中毒。,39,四、对血管的危害 长期高血糖易使蛋白质发生非酶促糖基化反应生成糖化蛋白质进一步结合、交联形成高级糖化终末产物（AGEs) 高
15、血糖、高血脂 血液黏度 逐渐形成血栓 AGE生成、氧化损伤加剧 大量AGE、LPO/MDA附着在血管壁 血管壁增厚、弹性变弱、内腔变窄、管壁变脆 血流不畅、甚至阻塞。 血管病变 可使整体器官血氧供应出现问题！,40,血氧供应不足出在哪里，那里就出现相应的并发症： （一）微血管病变（肾、视网膜、脑、手脚） 1.肾微血管病变肾小球硬化糖尿病肾病 1）糖尿病肾病、肾功能衰竭发生率提高17倍毒素不能排出越积越多，最终危及生命 2）1型糖尿病发生肾功能不全者约有30-40% 3）2型糖尿病出现蛋白尿达10-25%，病程时间越长越高 期起，出现蛋白尿和浮肿，对肾的损伤呈不可逆， 肾功能衰竭是肾透析的主因；5-10%可因肾损伤而致死,41,2.眼底毛细血管堵塞视网膜病变 1) 晶状体蛋白变性引起白内障 即使手术摘除白内障，也容易复发。 2) 失明发生率是非糖尿病的25倍。 3. 脑血管病变 脑部血流不畅脑梗塞、中风等，约有15%可能由于缺血性脑血管病变而致死。 4.手脚微循环不畅四肢冰冷、麻木,42,1）心血管病变： 由于心脏周围的主动脉血流不
