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1、1环氧化酶-2 在乳腺癌中高表达的临床意义作者：胡春宏文芳邓超马芳【摘要】 目的 探讨环氧化酶-2（COX-2）在乳腺癌组织中的表达及其与临床病理因素和预后的相关性。 方法 应用免疫组织化学方法检测 60例乳腺癌石蜡包埋组织中 COX-2、HER-2/neu 和血管内皮生长因子(VEGF)的表达。 结果60例乳腺癌组织中 COX-2的高表达率为 38.3（23/60） 。在淋巴结转移阳性组和阴性组以及不同临床分期病人 COX-2的表达差异有显著性(P0.05)；COX-2的表达与 HER-2/neu、VEGF 表达密切相关（P0.01)。COX-2 和 HER-2/neu共同表达的患者 TNM
2、分期较晚。COX-2 低表达的患者总生存期较长，与高表达患者的总生存期有显著性差异（P0.05)。 结论 乳腺癌组织中 COX-2的高表达可提示乳腺癌恶性程度高和预后不良，COX-2 和 HER-2/neu同时高表达预后更差。 【关键词】 乳腺肿瘤环氧化酶-2HER-2/neu血管内皮生长因子免疫组织化学High Expression of COX-2 in Breast Cancer and its Clinical SignificanceAbstract: Purpose To explore the expression of cyclooxygenase-2(COX-2) and i
3、ts correlation with clinicopatholgical factors and prognosis in breast cancer. Method Paraffin imbedding tissues from 60 cases with breast cancer were detected for expression of COX-2, HER-2/neu and VEGF by immunohistochemistry. Results The expression of COX-2 increased in 23/60 patients (38.3%), wh
4、ich was significant difference between positive lymph node and negative one, and between different TNM stages (P0.05). The expression of COX-2 corresponded to the expression of HER-2/neu and VEGF(P0.01). The co-expression of COX-2 and HER-2/neu indicated the breast cancer in advanced TNM stage. The
5、overall survival of patients with low expression of COX-2 was longer than that with high expression(P0.05). Conclusion High expression of COX-2 in breast cancer tissue suggests aggressive potential and poor prognosis, co-expression of COX-2 and HER-2/neu even worse.Key words: breast neoplasms; cyclo
6、oxygenase-2; HER-2/neu; VEGF; immunohistochemistry近 20年的观察与研究发现，长期服用 NSAID可降低乳腺癌的发病率，而NSAID作用的重要靶分子是环氧化酶(COX)。环氧化酶是分解花生四烯酸，合成不稳定前列腺素的限速酶，它有两种类型：COX-1 和 COX-2。COX-1 是一种结构2型酶，以稳定水平存在于许多正常组织中，被称为“看家基因(housekeeping gene)”；COX-2 是一种诱生型酶，静息状态时不易检测到，在受到各种细胞因子、生长因子及肿瘤启动因子等的刺激后，COX-2 的表达水平可迅速升高，COX-2 又被称为“快速
7、早期反应基因（immediate to early gene） ”1。原癌基因 HER-2/neu是表皮生长因子受体家族成员之一，VEGF 在肿瘤的新生血管的生成中发挥重要作用，两者都是乳腺癌的重要预后指标。本研究旨在观察与探讨 COX-2在乳腺癌中的高表达与临床病理指标及预后的关系，尤其是与 HER-2/neu和 VEGF的相关性。1 材料与方法11 病例来源收集 1999年 12月至 2003年 4月在中南大学湘雅二医院行乳腺癌改良根治术或根治术患者共 60例。术前均无长期服用非甾体类抗炎药病史，未接受过放、化疗。术后均经病理学证实：其中浸润性导管癌 24例，单纯癌 32例，髓样癌 3例，
8、硬癌 1例。发病年龄 2871 岁，平均 49.29.9岁。按 TNM分期：期 5例，期 35例，期 17例，期 3例。12 试剂与方法兔抗人 COX-2多克隆抗体购自武汉博士德公司，鼠抗人 HER-2/neu和 VEGF单克隆抗体免疫组化 SP试剂盒及 DAB显色剂均购自北京中山生物技术有限公司，分别按说明书操作。已知阳性片为阳性对照，PBS 代替一抗作为阴性对照。13 结果判定由两名有经验的病理医生，用双盲法进行阅片。COX-2的免疫组化染色以细胞浆及核膜出现棕黄色颗粒者为阳性，结果评分参照文献2。结合 COX-2阳性细胞百分比及阳性细胞染色强弱两个方面对COX-2免疫组化染色评分(IRS
9、，immunoreactive score)：a.阳性细胞百分比：无阳性细胞0，阳性细胞101，10502，51803，811004；b.阳性细胞染色强弱（阴性0，弱阳性1，中度阳性2，强阳性3） ；a 与 b的乘积即为该例标本的 COX-2免疫组化评分。如在同一标本中存在多个不同评分的视野，则取最大值和最小值的平均值作为免疫组化评分。按其评分分为低表达（06）及高表达（712） 。HER-2/neu的免疫组化染色以细胞膜出现棕黄色颗粒为阳性细胞，VEGF 的免疫组化染色以细胞浆出现棕黄色颗粒为阳性细胞。以阳性细胞百分比评判，将阳性细胞数25定为阴性（-） ；阳性细胞数在 2550定位弱阳性（
10、+） ；5175定为中度阳性（+） ；75定位强阳性（+） 。314 统计学处理应用 SPSS12.0统计软件，对 COX-2的高表达与临床病理指标的关系进行Chi-square检验和 Logistic回归分析；对 COX-2的表达与预后绘制 Kaplan-Meier曲线，并用 Log-Rank检验。对 COX-2与 HER-2/neu及 VEGF的表达相关性进行 Spearman等级相关分析；用 Fisher确切概率法检验比较 COX-2分别和HER-2/neu、VEGF 共同表达的患者与单独表达的患者在临床分期上的差异。均以P0.05 为有统计学意义。 2 结 果21 COX-2、HER-
11、2/neu 和 VEGF表达83.3（50/60）乳腺癌组织中存在不同程度的 COX-2表达，其中 23例（38.3）有 COX-2高表达。76.7（46/60）乳腺癌组织中有 HER-2/neu表达，其中 20例（33.3）有+表达。85.0(51/60)的乳腺癌组织中有 VEGF表达，其中 40.0（24/40）有 VEGF+表达。22 COX-2 高表达与临床病理指标关系对 COX-2高表达与临床病理指标的关系进行 Chi-square检验的结果见表1。在淋巴结无转移组和有转移组之间以及不同的临床分期中 COX-2的表达差异有显著性(P0.05)，而在年龄、肿瘤大小、病理类型、ER、PR
12、 之间的差异无显著性（P0.05） 。23 COX-2 表达与 HER-2/neu及 VEGF关系以 Spearman等级相关分析得到：COX-2 与 HER-2/neu的表达显著相关（r0.573，P0.01） ；COX-2 与 VEGF的表达显著相关（r0.802，P0.01） 。用 Fisher确切概率法检验得知：COX-2 和 HER-2/neu共同表达较两者单独表达时 TNM分期更晚（P0.027） ，提示恶性程度更高，预后可能更差。COX-2和 VEGF共同表达较两者单独表达时的 TNM分期差异无显著性（P0.479） 。24 COX-2 的高表达与预后将 COX-2低表达和高表达
13、两组，分别绘制 Kaplan-Meier曲线 (见图 1)，用 Log-Rank检验低表达组生存期较高表达组长，差异有显著性（P0.05） 。3 讨 论国内外研究者已应用多种方法检测乳腺癌中 COX-2蛋白或基因的表达，并结合临床、病理及随访资料进行分析，发现 COX-2高表达与乳腺癌的一些恶性特征有关24。本组 60例乳腺癌组织中 23例（38.3）有 COX-2的高表达，且与肿瘤的淋巴结转移和临床分期，尤其是临床分期显著相关。显示 COX-2高表达4的病人预后较差，但与病人年龄、肿瘤的大小、受体状态、病理类型没有显著相关性。同时发现 COX-2高表达的患者比低表达患者的生存期短，可以认为，
14、COX-2表达对于未接受化放疗及内分泌治疗的患者是一个有意义的预测指标。但Ristim?覿 ki等4运用多因素生存分析显示 COX-2不是乳腺癌的独立预后因素，它与参与肿瘤生成发展的各种因子相互影响、共同作用。HER-2/neu 和 VEGF就是其中两个重要因子。目前，HER-2/neu 的表达水平在确定乳腺癌预后、常规化疗的反应性、激素治疗的敏感性方面已被普遍认可；HER-2/neu 水平的检测日益为临床所依赖；抗 HER-2/neu单克隆抗体赫赛汀已经应用于临床。近几年研究发现，HER-2/neu信号传导与 COX-2表达之间关系密切。本组 60例乳腺癌患者标本中 20例有HER-2/ne
15、u高表达，与 COX-2的表达显著相关。而且 COX-2和 HER-2/neu同时高表达的患者与单独一种因子高水平表达相比，前者 TNM分期更晚，但其作用机制仍不清楚。Subbaramaiah 等5认为 HER-2/neu是通过 Ras/MAPK 激活 AP-1/cAMP传导途径调节 COX-2的表达。Simeone 等6发现 AKt信号传导可能是HER-2/neu调节 COX-2表达的另一途径。但 Benoit等7也通过实验证实 COX-2也可以诱导 HER-2/neu的表达，且 celecoxib可阻断 HER-2/neu的表达；作者进一步研究发现，COX-2 对 HER-2/neu的调节
16、主要是通过 PGE2发挥作用，并依赖于 cAMP传导通路。表明 COX-2与 HER-2/neu可互相诱导，互相促进，但究竟哪个起更重要的作用还需要进一步研究。血管形成在肿瘤生长、浸润、转移中起关键作用，它受到一系列促进和抑制因子的调节，其中最重要的促进因子之一是肿瘤细胞在生长过程中分泌的VEGF。本研究结果显示，乳腺癌中 COX-2与 VEGF表达高度相关。与 Katharine等8用 RT-PCR技术分析 40例乳腺癌标本得到的结果一致（相关系数05528，P00076） 。关于 COX-2和 VEGF之间作用机制的研究较少。有研究表明 COX-2高表达促使 PGE2的合成增加，诱导 HIF-1 转移入细胞核，激活ARNT/HIF-1,从而促 VEGF生长。另外，PGs 作用于相关受体，通过EP
