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1、常用抗帕金森病药物,曹 洋,邓小平,巴 金,陈景润,保罗二世,帕金森病患友名人堂,阿 里,帕金森病概况,帕金森病原名震颤麻痹，是一种中老年人常见的中枢神经系统变性疾病 1817年英国医生 詹姆士-帕金森(James Parkinson)第一次描述了这种疾病,以后这种病就被正式命名为帕金森病(Parkinsons disease) 60岁以上人群患病率为1000/10万，并随年龄增长而增高,病因及发病机制,帕金森病（PD）以黑质纹状体多巴胺（DA）能神经元变性缺失而导致多巴胺能与胆碱能系统不平衡，和路易小体形成为特征,病因及发病机制,环境因素：长期接触杀虫剂、除草剂等工业化学品 遗传因素：绝大多
2、数为散发性，约10的患者有家族史（尤其是40岁发病的早发性PD) 年龄老化：30岁以后，黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶（TH）和多巴脱羧酶（DDC）活力、纹状体 DA递质水平随年龄增长而逐渐减少。生理性DA能神经元退变不足以致病，年龄老化只是发病促发因素,病因及发病机制,细胞凋亡、黑质DA 神经元大量变性死亡,遗传因素增加遗传易感性，在环境、衰老相互作用下，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、兴奋性氨基酸毒性作用等,PD,临床表现,起病隐袭，缓慢进展 症状常从一侧上肢开始，呈“N”字形进展,一侧上肢,对侧下肢,对侧上肢,同侧下肢,临床表现,临床四大主征,静止性震颤,常为首发症状 多由一侧开始 呈”搓
3、丸样”, 频率为46次/秒 静止时出现 精神紧张时加重，随意动作时减轻 睡眠时消失,肌强直,铅管样强直：关节被动运动时，增高的肌张力始终保持一致 齿轮样强直：肌张力增高的同时合并由震颤,运动迟缓,表现为随意运动减少、主动运动迟缓 运动起动及执行困难 面部表情呆滞“面具脸” 精细动作困难“小写征”,姿势步态异常,姿势平衡障碍 慌张步态等,其他症状,抑郁 认知功能障碍 痴呆 睡眠异常 疼痛 便秘,尿意迟缓 体位性低血压 脂溢 多汗 睑痉挛 视幻觉,治疗原则,综合治疗,药物治疗,手术治疗,康复治疗,心理治疗及护理,主要手段,补充手段,药物治疗,主要手段,药物治疗,补充手段,主要手段,药物治疗,补充手
4、段,主要手段,药物治疗,手术治疗,补充手段,主要手段,药物治疗,康复治疗,手术治疗,补充手段,主要手段,药物治疗,心理治疗及护理,康复治疗,手术治疗,补充手段,主要手段,药物治疗,用药原则,目标：有效改善症状，提高生活质量 坚持剂量滴定，最小剂量、最佳效果 个体化用药：（考虑患者的年龄、就业情况、经济能力等） 尽量减少药物的副作用和并发症 撤药原则：缓慢撤退，逐步减量至停药（尤其是左旋多巴，快速撤药会导致帕金森病撤药恶性综合症）,主要治疗药物,抗胆碱能药物,儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂,2,多巴胺（DA）受体激动剂,3,单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂,4,1,2,3,4,6,6
5、,金刚烷胺,复方左旋多巴（L-DA）,1,抗胆碱能药物,苯海索片 药理作用：选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路 用法：1-2mg，3次/天（12mg/日起始，每35日增加2mg ） 药代动力学：1h起效，作用持续612小时，经肾排泄，可由乳汁分泌 应用：对震颤有效，对运动迟缓和肌强直没有明显的疗效，无震颤的患者一般不用 禁忌症：老年患者慎用，狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用 不良反应：常见口干、视物模糊、便秘和排尿困难，长期应用可出现嗜睡、抑郁、记忆力下降、幻觉。,抗胆碱能药物,金刚烷胺,药理作用：促进纹状体DA的合成和释放，减少神经细胞对DA的再摄取，并有抗乙酰胆碱作用。 用法：50-100m
6、g，2-3次/天（末次应在下午4时前服用） 药代动力学： 24h达峰浓度， t1/2为1115h，23天达稳态浓度，可通过胎盘屏障，经肾排泄，少量由乳汁排泄 应用：少动、强直、震颤、伴异动症患者，短效。 禁忌症：肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、孕妇慎用，哺乳期妇女禁用。 不良反应：眩晕、失眠和神经质，恶心、呕吐、厌食、口干、便秘。偶见抑郁、焦虑、幻觉、精神错乱、共济失调、头痛。一般耐受性较好,金刚烷胺,复方左旋多巴（L-DA）,治疗PD的 “金标准” 。 美多芭（苄丝肼左旋多巴 50/200）标准片 息宁（卡比多巴左旋多巴 50/200）控释片 外周多巴脱羧酶抑制剂,1小时达峰浓度， t1/2约
7、为45min,4-6小时内释放出有效成分,减少DA的外周作用 （胃肠道、心血管）,可使L-DA用量减少80%,复方左旋多巴（L-DA）,初始剂量：62.5-125mg,2-3次/天，根据病情渐增剂量至疗效满意和不出现副作用，餐前1小时或餐后1.5小时服药。 禁忌症：消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、严重的内分泌、肾脏、肝脏和心脏病患者，精神病患者禁用 不良反应：消化道反应、体位性低血压、精神症状、症状波动和异动症（运动障碍）- 3-5年蜜月期后易出现,复方左旋多巴（L-DA）,复方左旋多巴（L-DA）,多巴胺（DA）受体激动剂,非麦角类DR激动剂为首选药物，尤其用于年轻患者病程初期。 刺激多巴胺
8、受体和大脑多巴胺能通路 从小剂量开始，渐增至疗效满意而不出现副作用 不良反应：与复方左旋多巴相似，不同之处是症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压和精神症状发生率较高。,多巴胺（DA）受体激动剂,DR激动剂,非麦角类 普拉克索 吡贝地尔,导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化,麦角类 溴隐亭 培高利特,多巴胺（DA）受体激动剂,合用L-DA,直接刺激DA受体, 长期的持续刺激，非L-DA的脉冲式刺激,多巴胺（DA）受体激动剂,吡贝地尔缓释片（泰舒达） 作用于D2 、D3 受体 早期单用，中晚期L- DA 单一用药：150250mg/日,分3到5次服用。 合用L- DA ： 50150mg/日（每25
9、0mg L- DA大约需50mg吡贝地尔），剂量可三天增加一片。,多巴胺（DA）受体激动剂,药代动力学：1h达峰浓度， t1/2为6.9h，主要经肾排泄 禁忌症：心血管性休克、心肌梗死急性期禁用，妊娠和哺乳期妇女 慎用 不良反应：胃肠道反应、昏睡、幻觉、体位性低血压 药物相互作用：与抗精神病药物（不包括氯氮平）之间存在拮抗作用 ，可以导致或者加重精神紊乱,多巴胺（DA）受体激动剂,普拉克索片（森福罗） 可单独使用或与L-DA联用 作用于D2 、D3 受体 用法：初始剂量0.375mg/日，每57天逐步增加剂量至维持剂量：0.375-4.5mg/天 药代动力学：13h达峰浓度， t1/2为812
10、h，主要经肾排泄,MAO及COMT抑制剂,脑内DA降解需要两种酶 单胺氧化酶(MAO) 儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT) L-DA 在外周主要通过两条途径代谢 多巴脱羧酶将L-DA 转化为DA而失效 COMT 将L-DA转化为3-氧甲基多巴 (3- OMD)而失效。,单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂,抗抑郁、抗PD,抗PD,MAO-A 抑制剂 20%,非选择性 MAO 抑制剂,MAO-B 抑制剂 80%,干酪效应 促进血中去甲肾上腺素蓄积, 使血压升高,并可导致高血压危象,单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂,早期单用可推迟L-DA的使用时间 早期加用维生素E可延缓病情进展 合用可增强L-DA
11、疗效，减少其用量 延缓DA降解产生的自由基,单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂,司来吉兰 用法：2.5-5.0mg,每日2次，应早、中午服用（易失眠） 药代动力学：0.5h达峰浓度， t1/2为1.6h，经肝脏代谢 禁忌症：胃及十二指肠溃疡，不稳定高血压，心律失常，严重心绞痛或精神病患者慎用 不良反应：单用耐受性好，但可增加L-DA的副反应 药物相互作用：禁与5-羟色胺再摄取抑制剂( SSRI)合用,抑制L-DA外周代谢-常规剂量 抑制DA脑内代谢-极大剂量,儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂,恩他卡朋,抑制L-DA外周代谢 抑制DA脑内代谢,托卡朋,儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）
12、抑制剂,恩他卡朋（珂丹） 药理作用：可逆、特异性、主要作用于外周的COMT抑制剂 用法：每次100-200mg，与L-DA同服，也可少于L-DA的服用次数，单用无效 药代动力学： 1h达峰浓度， t1/2为30min 不良反应：腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变黄等,儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂,应用 加用可使 “开”的时间延长达16% “关”的时间缩短达24%,恩他卡朋,注意 也可使 多巴胺能 不良反应增加 异动症 恶心 幻觉,儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂,托卡朋（答是美） 每次100mg，3次/d，最大剂量600mg/d 每天第1次与复方L-dop
13、a制剂同时服用，之后间隔6h服用 可单独服用 可能导致肝功能损害，用药前3月须严密监测肝功能,帕金森病的分期,0期 无症状 1期 单侧受累 1.5期单侧躯干受累 2期 双侧受累，无平衡障碍 2.5期轻微双侧受累，后拉试验可恢复 3期 轻中度双侧受累，某种姿势不稳，独立生活 4期 严重残疾，仍可独自行走或站立 5期 无帮助时只能坐轮椅或卧床,早期,中期,Hoehn和Yahr分期-平均病程 1期：3年 2期：6年 3期：7年 4期：9年 5期：14年,晚期,早期帕金森病治疗,65岁,65岁,有智能减退,首选 复方左旋多巴,加用DAs,加用MAO-B COMT抑制剂,+ 无智能减退,65岁,1.非麦
14、角类DAs,2.MAO-B 或+维生素E,3.金刚烷胺 或抗胆碱能药,4.复方左旋多巴COMT,5.复方左旋多巴,苯海索尽可能不用,中期帕金森病治疗,症状改善 不明显,DAs MAO-B 金刚烷胺 抗胆碱药物,添加左旋多巴,低剂量 复方左旋多巴,症状改善 不明显,增加左旋多巴剂量 添加DAs 添加MAO-B 添加金刚烷胺 添加COMT,早期用药,中期用药,晚期帕金森病治疗-运动并发症,餐前1h或餐后1.5h服药 调整蛋白饮食,标准片换为控释片,总量不变，减少单剂量，增加次数 增加总量，单剂量不变，增加次数,剂末现象,长半衰期DAs,COMT,MAO-B,复方左旋多巴,开关现象,口服DAs或微泵
15、持续输DAs,微泵持续输注 左旋多巴甲酯（乙酯）,持续的多巴胺能刺激,晚期帕金森病治疗-异动症,同时加用DAs 或COMT,剂峰异动症,若单用复方左旋多巴 减少左旋多巴剂量,加用金刚烷胺,控释片改标准片,减少每次 左旋多巴剂量,晚期帕金森病治疗-异动症,双相异动症,长半衰期的DAs或 COMT,微泵持续输注DAs 或左旋多巴甲酯（乙酯）,控释片改为标准片,水溶片,(剂初异动症）,(剂初和剂末异动症）,(异动症、症状波动）,晚期帕金森病治疗-异动症,晨起肌张力障碍,起床前服用左旋多巴标准片或水溶片,开期肌张力障碍治疗同剂峰异动症,睡前加用复方左旋多巴控释片 或长半衰期的DAs,吸烟者PD发病率低,尼古丁是吡啶衍生物，可竞争性抑制MPTP吸收，香烟中的4-苯吡啶可保护动物免受MPTP损害 吸烟者血小板MAO-B活性较不吸烟者低25% 吸烟能诱导体内某些解毒酶活性,我吸烟，我骄傲！,谢 谢 ！,谢 谢,
