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1、1序惯疗法与临床合理用药关系的探讨【关键词】 药理学近年来，序惯疗法已成为人们所关注的热点，了解与之相关的时间生物学、时间药理学对临床合理用药具有一定的指导意义。序惯疗法是在了解疾病运动规律的基础上，根据人体的生物节律，科学、合理地安排用药剂量、时间和顺序，使用药掌握在疾病发展的最佳时机有助于提高药物疗效，降低毒副作用。它与时间生物学、时间药理学关系密切。前者已经并正在给医学以重大影响，促使医学改变某些忽视时间因素的传统理论，后者已为临床合理用药提供了新标准和途径。本文综述了序惯疗法与时间生物学、时间药理学的关系，现总结报告如下。1 时间生物学与序惯疗法的关系以时间生物学的观点和方法来考察药物
2、的作用时，便可发现药物的疗效、毒副作用都具有节律性变化。例如肾上腺皮质激素的时间治疗法就是临床试用较早的方法之一，并已取得了公认的疗效。如果糖皮质激素长期每日 3 次均分给药，可抑制 ACTH 的分泌，而导致肾上腺皮质萎缩，皮质功能低下，而产生一系列不良反应。在这一方面经众多学者大量实验资料证实，肾上腺皮质激素用药后对自身激素分泌的抑制作用有明显的昼夜节律性，其抑制强度依次是夜间用药大于午后用药，午后用药大于午前用药。因此，早晨（78 时）自然峰值时用药可使不良反应减少到最小限度。不同类型的肿瘤细胞有丝分裂的节律一样，但增殖周期呈明显的时间特征，因此，选择适当的化疗时间对肿瘤细胞杀伤力最强，而
3、对正常细胞杀伤力最弱对肿瘤化学治疗方案的制定具有一定的临床意义。动物实验证明，临床治疗肿瘤使用频率最多的环磷酰胺和顺铂的用药最佳时间不是在目前普遍采用的上午，而是环磷酰胺在晚上，顺铂在凌晨1 ；阿霉素在中午 12 时给药，给药动物存活期较对照组延长 60%80%2 ；阿糖胞苷采用起伏式给药法较之阶梯式（即在一天中有高、低 2 种剂量）或均匀式（将 1 天剂量总量平均分配）给药法为优，不仅能取得较高疗效，而且可以使毒性降低2 。和肿瘤细胞增殖周期一样，细菌生长繁殖也呈明显的时间特征，这为抗菌药物的序惯疗法提供了理论基础，并成为当今国内外抗菌药物治疗的一大潮流3 。例如，采用环丙沙星序惯疗法4不但
4、可以有效地预防妇科术后感染，而且降低了医疗、护理、治疗的费用，减小院内感染的发生率，这对于目前严重的抗菌药物滥用现象有着重要的现实意义。2 时间药效学与序惯疗法的关系时间药效学表明，在相同剂量下，给药时间不同，机体对药物的反应性会有差别，药效也不同。例如，降血脂药羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶（HMG-CoA 还原酶）抑制剂可抑制肝合成胆固醇的限速酶活性，使血清 LDL 大量被摄入肝而使血2清胆固醇降低。胆固醇的合成受机体节律性影响，夜间合成增加，根据每天 1 次给药的早晚双盲法比较试验表明，晚上给予这类药降低血清胆固醇的作用强，即从药理学角度晚饭服用是合理的。支气管哮喘患者多半是黎明前夜间发作
5、型。由于黎明前（晨 4 时左右）血中肾上腺素浓度和 cAMP 浓度低下，血组胺浓度增高，故此时呼吸功能下降。因此使用每天服用药 1 次的茶碱缓释片，并选择晚饭后给药方法，可使血药浓度从夜间到黎明保持在一定的水平。实践证明，夜晚 8 时 1次给患者 800mg 茶碱比每天 2 次给药每次 370mg 茶碱的效果更明显2 。近年来，许多学者针对这一问题也提出了时间给药方案，由此推动了哮喘病的时间治疗法进展。人体血压呈昼夜波动，因此，应避免睡前服用降压药和利尿药，白天给这类药更为合理。特别是钙通道阻滞剂硝苯地平，对血压的昼夜波动影响较强，口服2060mg，白天每日 2 次，可有效地降低血压，并可明显
6、地控制血压的昼夜波动，但并不影响心率的昼夜节律。维拉帕米抑制血压昼夜波动的作用与硝苯地平相似，但却能抑制心率的昼夜节律。3 时间药动学与序惯疗法的关系机体节律性不仅影响药物的吸收、分布、代谢和排泄等药动学特征，而且影响药物的毒副作用。某些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化。早晨服药的最高血药浓度（Cmax）要比晚上服药的高，而达 Cmax 的时间（tmax）与晚上相比有缩短的倾向。这表明这些药物在消化道吸收速度早晨比晚上快。例如，三环类抗抑郁药阿米替林引起的镇静作用和唾液分泌减小等末梢抗胆碱作用，9 时给药时最强。由于阿米替林具有较长的 t1/2，因此，推荐每日 1 次睡
7、前服药方法，可减少阿米替林镇静作用和抗胆碱的毒副作用，而且患者也易接受，比历来惯用的每日 3 次的给药方法合理。有些药物的分布和排泄也呈昼夜节律性，从而影响药物的血药浓度。综上所述，了解和掌握时间生物学、时间药理学的基本规律和特点，对于拟定给药方案，指导临床合理用药有着重要意义，这样，既可以迅速发挥药效，又可以防止毒副作用的产生。所以，设计合理的序惯疗法，对临床有重要的实用价值，以适应现代药物治疗学的新进展，达到整体治疗效果的优化组合。【参考文献】1 Lijc,Xu F.Influences of light-dark shifting one the immune system.Tumor growth and life span of rats,mice and fruit flies as well as on the counteraction of melatonin.Biol Signals,1997,6:77.2 徐叔云.临床药理学,第 2 版.北京:人民卫生出版社,1999,198.3 蓝红.抗菌药物的序惯疗法.国外医学抗生素分册,1998,19(5):338.4 于志英,陈彩霞,张建化,等.环丙沙星序惯疗法预防妇科术后感染.中国临3床药学杂志,2002,11(2):100.
