《【最新word论文】希美钠（甘氨双唑钠）Ⅰ期临床研究【临床医学专业论文】》由会员分享，可在线阅读，更多相关《【最新word论文】希美钠（甘氨双唑钠）Ⅰ期临床研究【临床医学专业论文】（6页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1希美钠（甘氨双唑钠）期临床研究【摘要】 本文主要研究希美钠（甘氨双唑钠）在人体内药代动力学特征，通过对 33 例肿瘤患者在临床试验和治疗过程中，对相关指标进行检测分析，并对人体的不良反应进行观察，确定了在静脉用药情况下患者的最大耐受剂量，认为每周 3 次（隔日）连续 6 周静脉滴注甘氨双唑钠（800mg/m2）是可以耐受的，并建议为 II 期临床试验用剂量。【关键词】 甘氨双唑钠；放射增敏剂；药动学；最大耐受剂量；药物不良反应希美钠（甘氨双唑钠）是新型硝基咪唑类化合 物，肿瘤患者的临床治疗过程中，具有明显的放射治疗增敏作用，但希美钠（甘氨双唑钠）在人体内的代谢产物为甲硝唑，其不良反应不容忽视
2、，笔者选用 33 例肿瘤病例作为患者组，对他们的临床试验和治疗过程，人体的不良反应，相关指标的检测和治疗效果进行综合分析，以研究希美钠（甘氨双唑钠）在人体内药代动力学特征，确定在静脉用药情况下患者的最大耐受剂量，提出期临床试验用的推荐剂量，现详细介绍如下。1 药物特征简介甘氨双唑钠（CMNa）是我国自行设计、筛选、研制的具有明显放射增敏作用的新型硝基咪唑类化合物，其在体内的代谢产物为甲硝唑。临床前研究显示如下：（1）CMNa 选择地对乏氧细胞有放射增敏作用，放射增敏比（SER）为1.76，高于 MISO（1.52） 。（2）与单纯照射相比，加 CMNa 对多种肿瘤（S180 肉瘤，Lewis
3、肺癌，B16黑色素瘤，EMT6 乳腺癌等）的抵制率增加。2（3）与单纯照射相比，加用 CMNa 对正常组织无放射增敏作用。（4）毒性低、大、小鼠 LD502g/kg；毒性反应具有剂量依赖性。根据卫生部 97XL57 号文件批示，笔者对国家一类新药 CMNa 进行了期临床研究。2 病例选择入选经病理学确诊的肿瘤患者 33 例，1 例患者因治疗过程中出现脑转移而剔除，可评价 32 例，其中男 26 例，女 6 例，年龄 3570 岁，中位年龄 55.5 岁，其中肺癌 16 例，食管癌 5 例，喉癌症 4 例，鼻咽癌 3 例，口腔癌症 1 例，睾丸癌 1 例，恶性黑色素瘤 1 例，子宫内膜癌 1 例
4、。所有患者均有放射治疗适应证：既往抗癌治疗（放化疗）结束 1 个月以上；体力 状况（Karnofsky）评分70分；预计生存期大于 3 个月；血象、肝功能、肾功能正常，心电图基本正常，无器质性神经系统疾病，尽可能有可测量的肿瘤病灶。全部患者签署知情同意书。3 用药及方法3.1 药物 CMNa 粉剂（第二军医大学研制生产，批号 980424，每瓶 250mg） ，根据体表面积计算每次用药量，加入 100ml 0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注，2830min，每周 3 次（周一、周三、周五） ，总计 3 周（短疗程）或者 6 周（标准疗程） 。3.2 剂量设置 根据临床前试验资料，初始剂量定为 40
5、0mg/m 2,剂量递增至出现不可耐受的毒性而停止，每个受试者只接受一个剂量的试验，受试例数400mg/m2 及 500mg/m2 组各 3 例，600mg/m2 组 4 例，700mg/m2 组 8 例，800mg/m2 组 8 例，900mg/m2 组 6 例。33.3 药动学 色谱条件：PekinElmier HPLC 全自动液相色谱系统，选用 C18柱（250mm4.6mm,10m） ，柱温 30，流动相为甲醇-0.02mol/L 草酸铵溶液(37:36)，紫外检测波长 320mm，内标物为呋喃唑酮甲醇溶液 200g/ml。实验测得 CMNa 及甲硝唑在血中的最低检测限分别为 0.5
6、及 0.25g/ml。全血中 CMNa的线性范围 0.5500g/ml。回归方程为 y=0.03368+0.08223x(r=0.9999)。甲硝唑的线性范围，0.25200g/ml ，回归方程为 y=0.1883+0.1122x(r=0.9993)。选择 6 个剂量组（400，500，600，700，800，900g/m2）的 24 例（分别为3，3，4，6，5，3 例） ，测定 CMNa 及其代谢产物甲硝唑在血浆中及尿液中的浓度变化；于药物静滴完成后即刻（oh） ，0.25，0.5，1.0，1.5，2，3，4，6，8，10，12，24，48h 分别取血 0.51.0ml加入肝素抗凝管中送药
7、理室测定；于静滴完成后 6，12，24，48h 分段留尿送检。选 700g/m2 剂量在 5 例肿瘤患者中观察每周给药 3 次，连续给药 9 次后的药动学特性，观察药物的累积情况。3.4 放射治疗 放射源 60Co 治疗机或运用直线加速器（6MV） ，qd，每周 5次，每次 Dt180200Cy。放射治疗在 CMNa 静脉用药后 1h 内进行。4 观察指标4.1 呼吸、脉搏、血压（首次用药后） 15min 1 次（第 12h） ；1h 1 次（28h） ；6h 1 次（824h） 。4.2 体温 qd。4.3 血细胞分析 每周 1 次。4.4 肝、肾功能 3 周 1 次。4.5 心电图 3 周
8、 1 次。44.6 神经系统查体 3 周 1 次，检查项目：意识、精神状态、言语、运用能力、姿势与步态、脑膜及神经根症状、脑神经、运动系统、感觉系统、反射、病理反射、植物神经系统（由神经外科医生协助检查、判定） 。4.7 其他毒性反应。5 不良反应判断5.1 严重程度判定 参照 WHO 规定的药物急性和亚急性毒性反应分级评定标准。5.2 与试验药物关系的判定 （1）肯定有关：反应出现的时间符合用药的时间顺序，反应符合试验药物已知的反应类型，停药后改善，重复给药再次出现。（2）可能有关：反应出现时间符合用药的时间顺序，反应符合试验药物已知反应类型，患者临床状态或其他治疗也有可能产生该反应。 （3
9、）可能无关：反应出现的时间不符合用药的时间顺序，反应不太符合试验药物已知反映类型，患者临床状态或其他治疗也可能产生该反应。 （4）无关：反应出现的时间不符合用药的时间顺序，反应有符合非试验药物已知的反映类型，患者临床状态或其他治疗也有该反应，疾病状态改善或停止其他治疗反应消除，重复使用其他治疗反映出现。（5）无法判定：反应出现的时间顺序无明确关系，反映与试验药物已知反应类型相似，同时使用其他药物也可能引起相同的反应。6 综合分析6.1 药物学6.1.1 CMNa 原形药各剂量组的药时曲线符合二室模型 血药浓度的个体间5差异较大，同一剂量组中的 Cmax 可相差 23 倍，W2a 平均为 0.1
10、30.18h, W2/ 平均为 0.992.61h。Cmax 与 AUC 随着剂量加大而增加，与给药剂量有良好的线性关系。6.1.2 代谢产物甲硝唑 一般在静滴 CMNa 后 12h 达高峰，峰值与给药剂量关，Cmax 平均值为 2.082.87mg/mg，1012h 后明显下降，48h 后仍有微量甲硝唑。6.1.3 尿中 CMNa 及甲硝唑排泄量测定 用药后 4h 内一般排出 CMNa 51.7%74.5%，排出甲硝唑 1.4%3.5%，累积排出总药量的 53.8%77.5%。其后 824h 内仅排出少量，24h 内累积排泄 CMNa 52.9%74.3%，甲硝唑3.36%4.62%，共计
11、57.6%78.9%。6.1.4 连续用药 与第一次给药后的药动学参数进行比较，连续给药对CMNa 药动学参数无明显影响，对代谢产物甲硝唑的 Cmax 及 AUC 也无影响。表明没有剂量积累，可以连续用药。6.2 药物不良反应 用药期间，谷丙转氨酶异常 7 例（6 例度；1 例度） ；8 例均未使用其他药物。故考虑与 CMNa 有关。有 3 例出现消化系统反应，1 例恶心及便秘（度） ，1 例仅有恶心（度） ，1 例呕吐较明显（度） ，3 例症状均出现在使用 CMNa 后及开始放疗前。故认为与 CMNa 有关。在 32 例患者中，8 例出现心脏不良反应，主要发生在高剂量组（700900mg/m
12、2） ，7 例患者出现白细胞减少；6 例度，1 例度，因病例数少且无对照，尚不能判断是否与 CMNa 有关。用药前的生命体征无明显变化。用药期间血尿素氮及血肌酐无明显变化。尚未发现对神经系统的不良影响。7 结论CMNa 及其代谢物甲硝唑在体内代谢快，CMNa 及甲硝唑分别在 4h 及 8h 时已6测出；连续给药出现药物累积；最大耐受剂量（MTD）为 900mg/m2。本研究观察到的 CMNa 不良反应主要有：轻度可逆性的谷丙转氨酶/胆红素升高（8/33） ；轻度消化道反应：恶心、呕吐（3/33） 、便秘（1/33） ；在较大剂量时出现不同程度的心功能心电图改变（7/33）轻度 ST-T 改变，窦性心动过速以及心悸，气短症状；未观察到明显神经系统不良反应。上述不良反应可自行恢复或经对症处理后恢复。根据临床耐受性及药动学结果，推荐期临床试验剂量为 800mg/m2，隔日1 次，于静滴后 0.51.0h 内进行放射治疗。
