《内科学第九章白血病》由会员分享，可在线阅读，更多相关《内科学第九章白血病（58页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、内科学 第六篇 第九章,白 血 病 Leukemia,血液内科,定义(definition),白血病是一类造血干细胞(Hematopoietic stem cell, HSC)恶性克隆性疾病(clonal disorders)，源于早期造血干细胞的恶性转化。白血病细胞生物学行为：1).过度增殖(over proliferation);2).分化障碍(differentiation defect):3).凋亡受阻(apoptosis resistance)。以致白血病细胞停滞在细胞发育的不同阶段；骨髓和其他造血组织白血病细胞大量累积，并浸润其他组织器官，正常造血受抑。临床上表现为贫血、感染、出血
2、及肝、脾、淋巴结肿大系列症群。,白血病分类(classification of leukemia),发病情况： 西方：8-10/10万; 中国：3-4/10万; 病因/发病机制： 病因可能有： 1)生物因素（病毒）； 2)物理因素（电离辐射）； 3)化学因素（苯，乙双吗啉）；4)遗传因素；5）继发性白血病（MDS,PNH,MPNs,AA). 发病机制： 单细胞原癌基因(ras,c-myc)决定性突变，克隆性异常造血细胞生成。 进一步的遗传学改变，导致一个或多个原癌基因激活/抑癌基因失活(二次打击），导致白血病发生。,急性白血病 起源于早期造血干祖细胞恶性克隆性病变，基于形态学(morpholo
3、gy)，细胞遗传学(cytogenetics)；免疫学(immunology)，分子生物学(molecular biology)技术(急性白血病的MIC- M分型)，可将AL分为急性髓系白血病(AML)和急性淋系白血病(ALL)。,(一)急性髓系白血病FAB分型(M0-M7),M0：急性髓系白血病微分化型 M1：急性粒细胞白血病未分化型 M2：急性粒细胞白血病部分分化型 M3：急性早幼粒细胞白血病 M4：急性粒-单核细胞白血病 M5：急性单核细胞白血病 M6：红白血病 M7：急性巨核细胞白血病 * 分类依据：形态学；髓系细胞分化阶段(粒、单、巨核、红白)。,M0:急性髓系白血病微分化型：骨髓原
4、始细胞30%；胞浆缺乏颗粒，3%的原始细胞MPO+，CD13、CD33（+）。,M1.急性髓系白血病未分化型 ：原粒细胞占骨髓非红系有核细胞的90%以上，MPO(+)细胞大于3%以上。,M2.急性粒细胞白血病部分分化型：原粒细胞占骨髓非红系(NEC)的30-89%，单核20%，其他粒细胞10%,*奥氏小体(Auer小体)仅见于急非淋白血病（45%AML），不见于急淋。,M3.急性早幼粒细胞白血病（APL）：骨髓中以颗粒异常的早幼粒细胞为主，在NEC中30%,M4.急性粒/单核细胞白血病：骨髓中原始细胞占NEC的30%以上，各阶段单核细胞20%，各阶段粒细胞20% *M4EO：除M4的骨髓特点外
5、，嗜酸性粒细胞占NEC5%。,M5.急性单核细胞白血病：骨髓中原单/幼单30%，且原单+幼单+成熟单80%,M6.红白血病：骨髓中幼红细胞50%，NEC中原粒细胞30%,M7.急性巨核细胞白血病：骨髓中原始巨核细胞30%，常有肝/脾肿大，骨髓纤维化，血小板糖蛋白抗原如CD41（GPIIbIIIa），CD61（GPIIIa）常阳性,(二)急性淋巴细胞白血病的FAB分型(L1-L3) L1原始、幼稚淋巴细胞为主，细胞偏小，直径12m (占25-30%的病例)。 L2 原、幼淋巴细胞以大淋巴细胞为主，直径12m；(成人较多见，占65%的病例) L3（Burkitt型） 大淋巴细胞为主，胞浆嗜硷性，细
6、胞内有明显空泡(少见，约23%)。,急性白血病临床表现： 1) 正常骨髓造血功能抑制表现： 贫血(正细胞正色素性) 感染(部位：咽、口腔、肺、肛周、皮肤、败血症等) 出血(pt，DIC) 白血病细胞骨髓及其他造血组织、器官浸润表现： 骨骼疼痛、胸骨压痛、浅表淋巴结、纵膈淋巴结、腹腔淋巴结肿大、肝、脾肿大；皮肤浸润，脑膜浸润(中枢神经系统白血病)。,急性白血病特殊临床表现： 胸骨中下段压痛(约70%)； 绿色瘤(chloroma)，见于急性粒细胞白血病，白血病细胞浸润累及骨膜，以眼眶部位常见，可致眼球凸出，复视、失明。 牙龈肿胀，循环WBC数明显增多，见于急性髓性白血病(M4、M5型)。 皮肤浸
7、润见于M4/M5。 出血倾向严重/DIC急粒M3。 中枢神经系统白血病见于急性淋巴细胞白血病。 睾丸白血病见于急性淋巴细胞白血病。 骨髓纤维化，肝、脾肿大，全血细胞减少巨核细胞性白血病(M7)。,3)急性白血病的实验室检查特点： 外周血WBC计数大多增加，也可减少，范围1.0200109/L；当WBC计数10109/L，称为白细胞增多性白血病；当WBC计数少于1.0109/L ，称为白细胞不增多性白血病.血涂片可见原始或幼稚粒或幼红细胞；Hb，pt。,*骨髓检查-意义： a. 是诊断急性白血病的主要依据，必做。 b. 骨髓增生明显或极度活跃，某一系列的原始细胞骨髓有核细胞(ANC) 的30%。
8、WHO分型将骨髓原始细胞比例调低至20%。 c.低增生性白血病指骨髓增生低下，但原始细胞30%者。,细胞化学染色： 急性髓性白血病(AML)过氧化物酶染色阳性(Myeloperoxidase, MPO)(见下图）。 急性淋巴细胞性白血病(ALL)过氧化物酶染色阴性，糖原染色(PAS)阳性，末端脱氧核糖核苷转移酶(terminal deoxynuc-leotidyl transferase, TdT)阳性。 急性单核细胞白血病(AML-M5)非特异性酯酶阳性,氟化钠抑制50%,：过氧化物酶染色阳性（箭头所指的黑色颗粒）,细胞/分子遗传学变化 急粒M3t (15, 17)，早幼粒白血病基因(PML
9、)/维甲酸受体基因(RARa)重排，见于90%以上的M3（见图）。 急粒M2t (8, 21)，形成AML1/ETO融合基因，见于M2（占10%）（见图）。 急淋(L3) t (8, 14)，c-myc基因异常表达（4%）。 某些急淋可有t(9, 22)，BCR/ABL融合基因阳性（25%）。,图急粒M3t (15, 17) 图急粒M2t (8, 21),免疫学分型（Immunophenotype) 急淋 B细胞标志:CD10,19,20,TdT,CD79a,CD22. T细胞标志CD8,10, CD2,3,5,TdT. #常见急淋白血病抗原(common acute lymphoblasti
10、c antigen, CALLA), CD10 (50%65%) 急非淋髓系抗原：CD13，CD33，CD65,CD14,CD64,CD15,CD117,HLA-DR等。 #急非淋M3(APL)：CD13,CD33(+),HLA-DR(-).,5)急性白血病的诊断要点： 1. 临床上出现感染、贫血、出血症状及肝、脾、淋巴结肿大、骨骼压痛等浸润表现； 2. 外周血WBC大多增高，可见幼稚细胞；Hb含量，pt。 3. 骨髓增生明显或极度活跃，以一类原始或幼稚细胞为主，30%。,6)鉴别诊断： 1. 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)之RAEB(refr
11、actory anemia with excess blasts, RAEB)以及RAEB-T (refractory anemia with excess blasts in transformation, RAEB-T)。 与AL重叠点： a. 全血细胞减少； b. 骨髓中有原始或幼稚细胞； c. 染色体异常。 鉴别点： a. 有至少2系的病态造血； b. 原始或幼稚细胞30%（FAB）。,2. 传染性单核细胞/淋巴细胞增多症 重叠点： a. 可有高烧，颈浅淋巴结肿大； b. WBC总数增高，血系出现异型淋巴细胞(10%)。 鉴别点： a. 异型淋巴细胞形态有别于幼稚细胞 b. 一般无贫血
12、及pt c. 骨髓中原始细胞不增多 d. EB病毒抗体阳性：血清嗜异性抗体效价增高 e. 病程呈自限性,3. 巨幼细胞贫血(与红白血病M6鉴别) 重叠点： a. 贫血，甚或WBC，pt b. 骨髓增生活跃或明显活跃，红系增生显著伴巨幼变 鉴别点： 有维生素B12或叶酸缺乏病史； 骨髓原始细胞不增多； 幼红细胞PAS染色阴性。,急性白血病的治疗 一、一般治疗，包括抗感染，成份输血，防治尿酸性肾病及营养维持。 二、白血病急诊(Leukemic emergencies) 主要指WBC增高，80100109/L，产生白细胞淤滞(leukostasis)。 症状包括：弥散性肺浸润，呼吸窘迫；CNS血栓栓
13、塞性出血；低血K+，酸中毒，高尿酸血症，肾功能不全。,处理：(as soon as possible) 白细胞单采术(血细胞分离机) 羟基脲1.0g，Q6h，约36h，然后进行联合化疗 水化(每小时尿量100ml)，并硷化尿液 别嘌呤醇应用 *高WBC白血病输入浓缩RBC相对禁忌,三、抗白血病治疗化疗,(1)诱导治疗(induction therapy) 目标在于尽可能降低原始白血病细胞数量到不能检测出的水平，恢复正常造血(完全缓解，Complete remission)，尽管完全缓解，体内仍存在1089个白血病细胞，需要进一步治疗。 (2)巩固治疗(Consolidation therapy
14、) 诱导治疗达缓解后，随后仍需用原化疗方案继续治疗，以进一步杀灭白血病细胞。,(3)强化治疗(intensification therapy) 采用高剂量化疗或不同的无交叉反应化疗药进行治疗，以更大限度地杀灭白血病细胞。 (4)维持治疗(maintenance therapy) 采用低剂量间隙化疗，使病变持续长期缓解。,AML的治疗,(一)包括诱导治疗/巩固治疗/强化治疗 维持治疗作用不大 诱导治疗方案： DA方案(DNR 45mg-60mg/m2.d3天，Ara-C 100mg/ m2.d 7天)“3+7”方案。 HA方案：3-4mg/d，5-7d；Ara-C100mg/m2/d,1-7d。
15、 完全缓解率：60%。 白血病原发耐药：若经2个标准诱导治疗，仍未达完全缓解者，称为“原发耐药”，与白血病细胞产生的gp170有关，此时应调换方案或进行异基因造血干细胞移植。,(二)缓解后治疗 用高剂量Ara-C巩固强化 采用Ara-C 2-3g/m2，静滴3h，6个剂量。 Ara-C +安吖啶，或+NVT或+IDA等，巩固强化，至少4疗程，无需长期维持治疗。,(三)APL(M3)的治疗,M3的特点： 形态上以不成熟的早幼粒细胞为主，伴特征性的Auer小体(Auer rods)。 白血病细胞颗粒释放促凝因子，易产生DIC。 具有特征性的染色体移位(15,17)，产生PML/ RARa蛋白(由核
16、反式激活蛋白和维甲酸受体蛋白构成)，该融合蛋白可阻滞早幼粒细胞分化和增强早幼粒细胞增殖。 用全反式维甲酸(all-trans-retinoic acid, ATRA)治疗可使90%的APL完全缓解。,M3的治疗 用维甲酸诱导分化治疗(ATRA30mg60mg/d，po，直至缓解) DA或HA化疗 化疗与维甲酸交替治疗23年 复发的APL，可用低剂量三氧化二砷(arsenic trioxide, AS2O3)治疗，0.1% AS2O3 10ml+ 5%G.S500ml，静滴34h，Qd4周；间隔一周后，再重复,如2月仍无效时停用。机制：诱导APL细胞分化和诱导细胞凋复发的APL，可用低剂量三氧化二砷(arsenic trioxide, AS2O3)治疗，0.1% AS2O3 10ml+ 5%G.S500ml，静滴34h，Q
