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1、神经病学,第十一章 中枢神经系统脱髓鞘疾病,第一节 多发性硬化,第六节 脑桥中央髓鞘溶解症,第二节 视神经脊髓炎,第四节 弥漫性硬化和同心圆性硬化,第五节 脑白质营养不良,第三节 急性播散性脑脊髓炎,第十一章 中枢神经系统脱髓鞘疾病,脑和脊髓以髓鞘破坏或脱髓鞘病变为主要特征的一组疾病 “脱髓鞘”病程中的，病理特征性表现,有三条公认的病理标准,注意,概 述,概 述,概 述, 神经纤维髓鞘破坏，呈多发性小的播散性病灶，或由一个或多个病灶融合而成的较大病灶 脱髓鞘病损分布于中枢神经系统白质，沿小静脉周围炎性细胞的袖套状浸润 神经细胞、轴突及支持组织保持相对完整，无华勒变性或继发传导束变性,概 述,获
2、得性脱髓鞘疾病,概 述,遗传性脱髓鞘疾病,继发于其它疾病的脱髓鞘病 原发性免疫介导的炎性脱髓鞘病, 有利于神经冲动快速传导 对神经轴突起绝缘作用 对神经轴突起保护作用,概 述,第一节 多发性硬化,Multiple Sclerosis，MS,最常累及的部位为脑室周围白质、近皮层、视神经、 脊髓、 脑干和小脑 主要临床特点为中枢神经系统白质散在分布的多病灶 与病程中呈现的缓解复发 症状和体征的空间多发性(DIS)和病程的时间多发性(DIT),多发性硬化,多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是以中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫性疾病,迄今不明,多发性硬化,病毒感染
3、与自身免疫反应,激活自身 免疫系统,多发性硬化,病毒感染,攻击髓鞘碱性蛋白（MBP）,分子模拟（molecular mimicry）学说 感染病毒可能与CNS髓鞘蛋白&少突胶质细胞存在共同抗原 病毒氨基酸序列与MBP等髓鞘组分多肽氨基酸序列相同或极相近 T细胞激活&生成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段发生交叉反应脱髓鞘病变,多发性硬化,多发性硬化,遗传因素 患者的一级亲属患病风险较一般人群 大1215倍 MS遗传易感性可能由多数微效基因的相互作用而影响，与6号染色体组织相容性抗原HLA-DR位点相关,多发性硬化,环境因素 MS发病率随纬度增高而呈增加趋势，离赤道愈远发病率愈高，南北半球皆然 亚洲为低发
4、病地区，我国发病率与日本相似,多发性硬化,病变可累及大脑白质、脊髓、脑干、小脑和视神经 脑和脊髓冠状切面肉眼可见较多粉灰色分散的形态各异的脱髓鞘病灶，大小不一，直径120mm 半卵圆中心和脑室周围多见，侧脑室前角最多 小静脉周围炎性细胞（单核、淋巴和浆细胞）浸润，伴反应性神经胶质（胶质细胞）增生，久之形成硬化斑 复发阶段主要为炎性脱髓鞘 进展阶段主要为神经细胞变性,髓鞘脱失,淋巴细胞套,胶质细胞增生,图 11-1,多发性硬化,起病年龄多在2040岁，10岁以下和50岁以上患者少见，男女患病之比约为1：2 亚急性起病多见，急性和隐匿起病仅见于少数病例 临床特征为空间和时间多发性,多发性硬化,多发
5、性硬化,肢体无力：最多见，大约50的患者首发症状，包括一个或多个肢体无力 感觉异常 ：浅感觉障碍表现为肢体、躯干或面部针刺麻木感，异常的肢体发冷、蚁走感、瘙痒感以及尖锐、烧灼样疼痛及定位不明确的感觉异常，也可出现深感觉障碍,多发性硬化,眼部症状：常表现为急性视神经炎或球后视神经炎，多为急性起病的单眼视力下降，有时双眼同时受累 ；病变侵犯内侧纵束引起核间性眼肌麻痹，侵犯脑桥旁正中网状结构导致一个半综合征 (PPRF) 共济失调：3040的患者有不同程度的共济运动障碍 发作性症状 精神症状 其他症状,多发性硬化,复发-缓解型（relapsing remitting, R-R） 临床最常见，约占85
6、% 继发进展型（secondary-progressive, SP） R-R型患者经过一段时间可转为此型 原发进展型(primary-progressive, PP) 约占10%，起病年龄偏大（4060岁） 进展复发型(primary-relapsing, PR) 临床罕见,多发性硬化,临床分型,多发性硬化,脑脊液（CSF）检查,单个核细胞数轻度增加或正常，通常不超过 50106/L 约40%病人，蛋白轻度增高 CSF中IgG合成增高,多发性硬化,视觉诱发电位（VEP） 听觉诱发电位（BAEP） 体感诱发电位（SEP） 5090%的MS患者可有一项或多项异常,诱发电位,图 11-2,多发性硬化
7、,分辨率高，可识别无临床症状的病灶 大小不一类圆形的T1低信号、T2高信号 病程长的患者多数可伴脑室系统扩张、脑沟增宽等脑白质萎缩征象,多发性硬化,MRI检查,图 11-3 多发性硬化的MRI表现,多发性硬化,从病史和神经系统检查，表明中枢神经系统白质内 同时存在着两处以上的病灶 起病年龄在1050岁之间 有缓解与复发交替的病史，两次发作的间隔至少1 个月，每次持续24小时以上；或呈缓慢进展方式 而病程 至少6个月以上 可排除其他疾病,多发性硬化,McDonald多发性硬化诊断标准（2010年修订版本）,多发性硬化,McDonald多发性硬化诊断标准（2010年修订版本）续上表,多发性硬化,P
8、oser（1983年）的诊断标准 诊断标准（符合其中一条） 临床确诊MS（clinical definite MS, CDMS） 病程中两次发作和两个分离病灶临床证据； 病程中两次发作，一处病变临床证据和另一部位亚临床证据 实验室检查支持确诊MS（laboratory supported definite MS, LSDMS） 病程中两次发作，一处病变临床证据，CSF OB/IgG（+）； 病程中一次发作，两个分离病灶临床证据，CSF OB/IgG（+）； 病程中一次发作，一处病变临床证据和另一病变亚临床证据，CSF OB/IgG（+）,多发性硬化,Poser（1983年）的诊断标准（续） 临
9、床可能MS（clinical probable MS, CPMS） 病程中两次发作，一处病变临床证据；病程中一次发作，两个不同部位病变临床证据； 病程中一次发作，一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据 实验室检查支持可能MS（laboratory supported probable MS, LSPMS） 病程中两次发作，CSF OB/IgG；两次发作需累及CNS不同部位，需间隔至少一个月，每次发作需持续24小时,多发性硬化,Arnold-Chiari 畸形,脑动脉炎等类似 MS多次发 作的疾病,颈椎病导致 脊髓压迫症,急性播散性 脑脊髓炎,感染或接种疫苗史，起病较多发性硬化急且凶险， 常伴
10、有意识障碍、高热、精神症状等，病程比多发性 硬化短，多无缓解复发病史,应通过详尽的病史、MRI及DSA等进行鉴别,应注意与脊髓型MS鉴别，脊髓MRI可确诊,应检查枕骨大孔区以排除,多发性硬化,热带痉挛性截瘫,人类嗜T-淋巴细胞病毒-I型 （human T-lymphotropic virus ， HTLV-I）感染引起的自身免疫反应，多 在3545岁发病，女性稍多，痉挛性截瘫 是突出的临床特点，可检出血清和CSF中 HTLV-I抗体,多发性硬化,急性发作期治疗 缓解期疾病调节治疗 对症治疗,多发性硬化,抑制炎性脱髓鞘病变进展 防止急性期病变恶化及缓解期复发,多发性硬化治疗的主要目的：,多发性硬
11、化治疗措施：,皮质类固醇：是多发性硬化急性发作和复发的主要治疗药物，可加速急性复发的恢复和缩短复发期病程，但不能改善恢复程度长期应用不能防止复发 血浆置换 大剂量丙种球蛋白,多发性硬化,急性发作期治疗：,缓解期治疗 1.复发型MS -干扰素：IFN-能抑制T淋巴细胞的激活，减少炎性细胞穿透血脑屏障进入中枢神经系统 醋酸格拉默：一种结构类似于髓鞘碱性蛋白的合成氨基酸聚合物。可能通过激活其反应性Th2细胞，阻断T淋巴细胞而发挥抗炎作用 那他珠单抗：一种重组人单克隆抗体，主要通过选择性地与整合素4结合，阻止白细胞粘附内皮细胞和穿过血脑屏障发挥免疫调节作用 米托蒽醌：一种具有细胞毒性和免疫抑制作用的蒽
12、醌衍生物。通过减少B淋巴细胞，抑制辅助性T淋巴细胞功能，加强T细胞的抑制活性而发挥免疫抑制作用。推荐用于SP-MS、PR-MS患者及重症RR-MS患者,多发性硬化,缓解期治疗 1.复发型MS 芬戈莫德：一种针对淋巴细胞神经鞘氨醇1-磷酸受体的免疫调节剂，能抑制淋巴细胞向淋巴结迁移 特立氟胺：为来氟米特的活性产物，通过抑制线粒体内的二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）而抑制嘧啶合成，进而抑制淋巴细胞增殖 硫唑嘌呤：具有细胞毒性及免疫抑制作用，对降低年复发率可能有效，但不能延缓残疾进展 静注人免疫球蛋白（IVIG）：对不能耐受一、二线DMDs不良
13、反应或妊娠及产后阶段的患者，可使用IVIG治疗,多发性硬化,缓解期治疗 2.继发进展（SP）型MS 对不伴复发的SP-MS，目前治疗手段较少 可选用： 米托蒽醌为目前被批准用于治疗SP-MS的唯一药物， 能延缓残疾进展 免疫抑制剂，如氨甲蝶呤、环磷酰胺、环孢霉素A等,多发性硬化,缓解期治疗 3.原发进展型MS 目前尚无有效的治疗药物 -干扰素及血浆置换治疗无效 环孢素A、甲氨蝶呤、环磷酰胺可能有效,多发性硬化,对症治疗 疲劳症状：足够的休息，金刚烷胺或5-羟色胺再摄取抑制剂 行走困难：达方吡啶（dalfampridine）是一种缓释制剂，能阻断神经纤维表面的钾离子通道 膀胱、直肠功能障碍：氯化
14、氨基甲酰甲基胆碱对尿潴留可能有用，尿失禁可选用溴丙胺太林 痉挛性截瘫或痛性痉挛：巴氯芬、卡马西平或氯硝西泮可能有效,多发性硬化,对症治疗 认知障碍：DMDs、胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐（donepezil）和认知康复治疗可能有效； 抑郁：可选择地昔帕明（desipramine）或帕罗西汀（paroxetine） 男性患者勃起功能障碍可选用西地那非（sildenafil）治疗。眩晕症状可选择美克洛嗪（meclizine）、昂丹司琼(ondansetron)或东莨菪碱（scopolamine)治疗。,多发性硬化,女性、40岁前发病预后较好 累及锥体系和小脑预后较差 急性发作后患者至少可部分恢复，但复
15、发的频率和严重程度难于预测 病后存活期可长达2030年，但少数可于数年内死亡,多发性硬化,第二节 视神经脊髓炎,Neuromyelitis Optica，NMO,视神经脊髓炎（neuromyelitis optica, NMO） 视神经与脊髓同时或相继受累的急性或亚急性 脱髓鞘病变 由Devic于1894年首次描述 急性或亚急性起病的单侧或双侧视神经炎 在其前或其后数日或数周伴发横贯性或上升性脊髓炎,视神经脊髓炎,NMO的病因及发病机制尚不清楚。近年研究发现CNS水通道蛋白4 (aquaporin-4, AQP4)的抗体，是NMO较为特异的免疫标志物，被称为NMO-IgG。与MS不同，NMO是
16、以体液免疫为主，细胞免疫为辅的CNS炎性脱髓鞘病。,视神经脊髓炎,病变主要累及视神经、视交叉和脊髓 ，表现为脱髓鞘、硬化斑及坏死，伴血管周围炎性细胞浸润,视神经脊髓炎,发病年龄以2040岁最多，儿童和老年人发病少见，男女均可发病，女：男比例510:1 双侧同时或相继发生的视神经炎（optic neuritis, ON）以及急性横贯性或播散性脊髓炎是本病特征性表现,视神经脊髓炎,视神经炎急性起病者在数小时或数日内单眼视力部分或全部丧失，伴眶内疼痛，眼球运动或按压时明显，眼底可见视神经乳头水肿，晚期可见视神经萎缩 脊髓损害呈单相型或慢性多相复发型病程,视神经脊髓炎,视神经脊髓炎谱系疾病 复发型NMO 复发型视神经炎 复发型脊髓炎 NMO高危综合征,视神经脊髓炎,脑脊液细胞数增多显著，可50106/L ， CSF蛋白增高在复发型较单相病程明显 血清NMO-IgG（AQP4抗体），是NMO相对 特异性自身抗体标志物，其强阳性提示疾病复 发
