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1、1高血压心肌肥厚与降钙素基因相关肽【关键词】 高血压心肌肥高血压心肌肥厚是心血管疾病中的一种独立危险因素，在疾病初期心肌肥厚有一定的代偿作用，但随着病情发展由心肌肥大引起的肌纤维重构排列紊乱、心肌收缩功能障碍等导致心功能下降，进一步发展为心力衰竭，由心肌肥大而心衰，是上述临床病人的主要死亡原因之一。在高血压心肌肥厚过程中，阻力血管在调节血压和局部血流量中起着重要的作用，其舒缩功能的失调则是高血压心肌肥厚发生的重要原因，研究发现高血压引起心肌肥厚的过程中有多种影响血管舒缩的化学物质改变，如 CGRP 的合成和释放减少，使血管的舒张功能减弱，导致外周阻力增加，从而使心脏的后负荷加重，这对高血压心肌
2、肥厚的发生发展起着重要的作用。降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide, CGRP）是迄今为止发现的扩血管作用最强的内源性物质，CGRP 及其受体广泛分布于神经系统和心血管系统1 ，它对心脏有正性变时、正性肌力作用2 ，能够舒张冠状血管和外周血管，调节全身血压和局部组织的血液灌流，还有调节微血管通透性、抑制平滑肌细胞增殖、促进新生血管生成等作用3 。下面结合其结构和功能，对 CGRP 对高血压心肌肥厚的调节作用进行综述。1 高血压心肌肥厚发生的机制心肌肥厚为心室重塑的特征性改变，在心肌肥大的发病机制中，血流动力学作用最早为人们所重视。心肌肥大发生的主要原
3、因是血流动力学过载而引起心肌结构改变。由于心脏容量负荷增加，舒张期肌纤维长度增加，必然伴随着一次心肌收缩力的增强，心肌耗氧耗能增加，耗能增加作为一种代谢刺激而引起细胞内 DNA 活化，同时，由于心肌耗能增加，线粒体 ATP 分解增加，使心肌中高能磷酸物质降低，激活了心肌细胞中线粒体特异性 DNA，使线粒体结构蛋白生成增多，继而产生心肌细胞中结构蛋白的生物合成增加4 。高血压引起的心肌肥大是心脏对慢性压力负荷的适应变化，也是心脏受累的病理表现，常伴随心肌舒张功能不良，即顺应性降低，冠脉灌注不足，心肌缺血，最后导致心脏舒张功能障碍和心力衰竭。近年研究表明，高血压心脏肥大的发生已不仅仅是由于血流动力
4、学超负荷所致的细胞体积增大及相应亚细胞结构改变的简单过程，而是在神经体液因素机制调控下的一种结构、功能及代谢诸方面的心脏重塑过程5 ，在此过程中神经内分泌的激活，各种缩血管和舒血管物质的比例失调，所致的心脏和血管结构和功能的变化，所以高血压心肌肥厚是一种多因素参与调节的复杂的动态过程，非血流动力学因素在其发生、发展过程中发挥着重要的作用6 。神经体液因素引导的心肌肥厚过程是首先必须与心肌细胞膜的特异性受体结合，在相应的生物信号转导系统(cAMP 系统、三磷酸肌醇-二酰甘油系统)的作用下，激活相应的蛋白激酶和 Ca2+的作用，导致心肌细胞 DNA 复制、蛋白合成及细胞有丝分裂的增加，引起心肌肥大
5、7 。因此，深入探讨心肌肥大的发生机制并寻找有效的防治对策，探索治疗和控制心肌肥大的特异性有效药物，不仅是当今世界科学家们面临的主题和研究热点之一，也是我国医学领域亟待解决的重2要课题。2 降钙素基因相关肽的生物学特性降钙素基因相关肽是 1983 年由 Rosenfeld 等应用生物技术发现的一种生物活性物质8 ，它是一种 37 氨基酸的神经肽， 它与降钙素（calcitonin, CT）来自同一基因在不同组织中进行基因重组，在甲状腺主要转录表达成 CT，在心脏和神经系统中主要转录表达成 CGRP。许多哺乳类动物体内有 CGRP。人类的 CGRP 有 和 两种分子形式，都有生物活性，在体内 C
6、GRP 主要存在于中枢神经系统、周围神经纤维及心血管系统中。在心脏，含 CGRP 的神经纤维主要分布于心房、心室、乳头肌和冠状动脉周围，在血管系统，几乎所有的血管均有CGRP 的神经纤维分布,心脏和血管神经纤维中的 CGRP 作为神经递质被释放出来发挥其心血管活性作用。心房、心室存在 CGRP 的特异受体，血管平滑肌上皮细胞也存在 CGRP 的受体,CGRP 与受体结合后，可以激活腺苷酸环化酶，促使细胞内 cAMP 水平升高，发挥其生物学效应。3 降钙素基因相关肽对血管的作用3.1 CGRP 的舒血管作用 CGRP 广泛分布于血管组织，主要分布于血管外膜与中膜交界处，并向肌层发出分支，CGRP
7、 存在于神经囊泡内。循环中的 CGRP 是从血管壁上的感觉神经末梢持续释放出来其受体位于阻力血管内膜和中膜，CGRP神经纤维分布在动脉较静脉密集，而动脉又以肠系膜动脉最高，其次是肾动脉，CGRP 是迄今发现的舒血管作用最强的物质9 ，其作用约为硝普钠的 240 倍,对维持血压的动态平衡具有十分重要的作用。能选择性的地扩张血管床调节局部血流量，其中以扩张冠状动脉血管最强，其舒血管作用可能涉及以下机制：(1)直接抑制钙内流；(2)抑制细胞内钙释放；(3)降低收缩单位对钙的敏感性；(4)通过受体-G 蛋白偶联增加细胞的 cAMP 浓度；(5)开放 KATP 通道；(6)抑制内皮素10和肿瘤坏死因子的
8、释放；(7)促进 NO 释放等 11 。实验表明高血压引起心肌肥厚过程中患者血浆 CGRP 水平较正常人显著降低，且血压越高 CGRP 降低越明显，其降低的幅度和高血压的严重程度密切相关。高血压心肌肥厚患者经治疗血压稳定后，CGRP 水平升高 12 。因此 CGRP 参加了高血压心肌肥厚的发病过程。3.2 CGRP 对血液流变学的影响 韩启德等人13报道 CGRP 不仅能在正常情况下明显降低高、中、低切变率下的全血粘度、红细胞压积、血浆粘度、纤维蛋白原和红细胞聚集指数，对缺血心肌局部血液流变学也有同样的作用，并随着心肌缺血的程度的加深，上述作用更加明显。3.3 促进新生血管生成 CGRP 可促
9、进内皮细胞的生长和内皮向受损血管壁的迁移，这种迁移标志着血管修复的开始14 。应用 CGRP 可以改善外科手术后缺血组织的存活，这与 CGRP 促进新生血管生成的作用有关15 。3.4 抑制平滑肌细胞增殖 有研究表明在培养的大鼠和家兔主动脉平滑肌细胞(VSMC)给予 CGRP，可以观察到平滑肌细胞的增殖受到控制16 。另有资料表3明，CGRP 可抑制由内皮素和血管紧张素-引起的 VSMC 增殖，提示在许多与VSMC 增殖有关的疾病，如高血压、动脉粥样硬化中 CGRP 可能起着有益的作用17 。事实上，许多收缩血管的物质，如内皮素、血管紧张素、去甲肾上腺素等同时有很强的促 VSMC 增殖作用，而
10、舒血管物质如 PGI、NO、心房肽及 CGRP等则有抗增殖作用18 。这两类神经内分泌活性物质的相互抗衡，是维持血管的正常形态与功能的关键。在心血管疾病患者，尤其是高血压时，这两类物质失衡，亦即舒血管和抗增殖物质的作用明显减弱，相应收缩血管和促进增殖物质占优势，在疾病的发生、发展中起着重要的作用。4 CGRP 对心脏的作用4.1 CGRP 的正性肌力和正性变时作用 CGRP 对心脏具有正性肌力和正性变时作用，可使心率加快，心肌收缩力增强，心输出量增加。对心肌收缩的作用呈量效关系，对心房肌的作用尤为明显，且较去甲肾上腺素的作用强。增强心肌收缩力的机制是与受体结合后，激活腺苷酸环化酶，促使细胞内
11、Ca2+水平升高，并发挥其生物学效应，冠脉内给予 CGRP，一方面可以使狭窄远端的冠脉及侧支血管扩张，改善缺血区的血供，另一方面可以增强心肌收缩力，增加心输出量19 。根据实验对高血压性与运动性心肌肥厚的对比研究表明20 ，在两组大鼠发生同等程度心肌肥厚的情况下，高血压组大鼠血压显著高于运动训练组（P0.05） ；但是心肌收缩性不及运动训练组。这与高血压心肌肥厚大鼠体内CGRP 分泌减少有关。4.2 心肌细胞的保护作用 在缺血性大鼠模型中，静脉注射 CGRP 可明显减少心肌梗死面积，表明具有较强的心肌保护作用21 。CGRP 能有效地防治心脏的缺血再灌注损伤，参与心肌预适应过程，增强心肌抗缺氧
12、能力，抑制脂质过氧化的发生，促进氧自由基的清除，稳定缺血心肌细胞膜，防止蛋白和酶的漏出，使心肌缺血再灌注引起的组织细胞超微结构损伤明显好转，促进缺血心肌的功能恢复。动物实验证明 CGRP 能够减少因缺血-再灌注而产生的室性心动过速和心室颤22 ，减少心肌损伤后磷酸肌酸激酶和谷草转氨酶的释放23 ，抗脂质氧化和稳定心肌细胞膜，提示 CGRP 具有心肌保护作用。有报道24 ，CGRP 介导的预适应心肌保护作用还与抑制心肌肿瘤坏死因子（TNF） 、内皮素（ET）的释放有关。 5 CGRP 对高血压心肌肥厚的影响由于 CGRP 存在强大的扩血管功能，以及正性肌力、促进血管再生和抑制平滑肌细胞增殖的作用
13、，因此，在治疗冠状动脉疾病(心肌缺血)、高血压心肌肥厚、心力衰竭等方面有其用武之地。目前这方面的研究仍以动物模型为主，CGRP 具有强大的扩血管的作用，对维持血压的动态平衡具有十分重要的地位。动物实验表明，自发性高血压大鼠（SHR）血浆中 CGRP 水平下降，应用 CGRP 后血压下降。石湘芸等25报道，原发性高血压（EHT）患者血浆中 CGRP 水平较正常人显著降低，其降低的幅度与高血压的严重程度密切相关。EHT 患者经治疗血压稳定后CGRP 水平升高。因此，CGRP 也参与了 EHT 的发病过程。汤建等26报道给 6例 ETH 患者（血压均在 180mmg 以上）静脉滴注 CGRP 50g
14、，其血压在 5min 内下降 3040mmHg,无明显副作用。另外对 4 例高血压猝死患者（血压均在190mmHg 以上）由颈动脉给予 CGRP 50g 后 5min 血压下降 2030mmHg 脑血流4量增加 20%80%，约维持 3060min，未见不良反应。因此，CGRP 有希望成为治疗 EHT 急重症的有效良药。高连如等27报道，充血性心力衰竭(CHF)患者血浆中 CGRP 的水平较对照组水平明显下降，而经过强心、利尿、扩张血管等综合治疗心功能改善后血浆CGRP 水平较治疗前明显升高，提示 CHF 患者 CGRP 释放减少，使心肌细胞内的CGRP 水平下降，心肌收缩力降低，另外 CHF
15、 患者血浆 CGRP 水平与心脏指数（CI） 、心搏血指数（SVI）均呈正相关，与肺毛细血管楔压（PCWP）呈负相关，提示 CGRP 参与 CHF 的发病过程。CGRP 对心力衰竭也有良好的治疗作用。CGRP 可扩张外周血管，降低心脏后负荷，增加心肌收缩力，增加心输出量28 。此外CGRP 还可以激活腺苷酸环化酶，促进 ATP 的产生增加心脏指数，CGRP 也可以扩张冠脉，改善冠脉血供29 。因此，CGRP 有望成为治疗 CHF 的有效药物。6 展望 CGRP 作为一种内源性的生物活性物质，在高血压心肌肥厚的过程中的作用值得重视，外源性的 CGRP 在高血压、高血压心肌肥厚、心力衰竭、心律失常
16、等多种心血管病中具有广泛的临床应用前景。【参考文献】1 Rosenfeld MG. Production of a novel neuropetid by calaction gene via tissue-specific RNA processing.Nature,1983, 304:120.2 郑玉明，李宪章.降钙素基因相关肽与心脑血管疾病.医学综述,2005,2（11）:125-130.3 Hirata Y. Calcitonin gene-related peptide receptor in culture vascular smooth muscle and endothelial cells. Bilophys Res Commun,1988,151:1113-1121.4 王望，王宪.降钙素基因相关肽超家族与高血压.心血管病学进展，2000，21（5）,257-261.5 张梅，方永奇.高血压左心
