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1、1重型再生障碍性贫血的治疗【摘要】重型再生障碍性贫血（SAA）是由多种原因引起的骨髓造血功能不全综合征。人们对该病的治疗进行了广泛而深入的研究，取得了许多突破性进展。本文从造血干细胞移植及免疫抑制剂等方面对重型再生障碍性贫血的治疗做一综述 【关键词】重型再生障碍性贫血细胞移植免疫抑制剂治疗 重型再生障碍性贫血（SAA）是由多种原因引起的骨髓造血功能不全综合征，其血液学特征性改变是外周血三系明显减少，中性粒细胞绝对值0.5109/L，血小板20109/L，骨髓增生明显低下。该病自然病程为36 个月，几十年来，人们对该病的治疗进行了广泛而深入的研究，取得了许多突破性进展，SAA 的治疗缓解率已由
2、20 世纪 80 年代的低于 10升至6080。现仅就 SAA 治疗方面的现状简要综述如下。 1 造血干细胞移植（HSCT）SAA 主要发病机制之一是造血干、祖细胞质和（或）量的缺陷，造血干细胞移植有望从根本上解决这一问题。 11 骨髓移植（BMT）在 BMT 治疗中以异基因骨髓移植（AlloBMT ）应用最为广泛。来自组织相容性抗原（HLA）相匹配的同胞骨髓供者的移植，效果最为理想。Bacigalupo 等1总结了欧洲 BMT 小组 19711998 年 1759 例 SAA 患者接受 AlloBMT 治疗的资料显示，80的患者可长期存活。目前，AlloBMT存在的主要问题是如何降低移植排斥
3、（GR）和移植物抗宿主病（GVHD） 。移植前选择合理的预处理方案及移植后恰当的免疫治疗是降低 GR 率和 GVHD 发生的有效手段。随着 HLA 配型技术的不断提高、支持治疗及预防 GVHD 的措施等的不断改善，AlloBMT 治疗后 SAA 患者的长期存活率亦在不断提高。 12 外周血干细胞移植（PBSCT）20 世纪 90 年代以来，随着造血刺激因子（如 GCSF 、GMCSF ）的广泛应用，从健康供者采集造血干细胞，并供移植应用成为可能。与骨髓相比，外周血干细胞不仅具有采集方法简便，患者痛苦少等优点，且从正常供者动员后的外周血干细胞中性粒细胞、巨噬细胞（LTCLC ）的含量均高于骨髓2
4、 ，故外周血干细胞移植后造血系统及免疫系统重建较快，从而降低了感染率和早期病死率。国内外对成功病例均有报道。 13 脐血移植（CBT）各种研究表明，脐血（CB）中早期干细胞较骨髓中丰富，为造血干细胞的另一理想来源。CB 具有感染率、GVHD 发生率低且程度轻等特点。近来有不少有关脐血移植成功的报道，大部分见于儿童。1995 年国际脐血移植登记处收到全世界 44 例脐血移植治疗 SAA 成功病例，年龄中位数为 4 岁（0.1816 岁） 。成人脐血移植因其细胞数目相对不足而报道较少。文献报道，采用 FL（FLT3ligand）联合 TPO（trombopoietin）培养脐血 20 周后，可将其
5、中的长期培养始动细胞扩增数万倍以上3 。随着干细胞体外扩增技术的逐渐成熟，脐血移植可望广泛应用于临床。 2 免疫抑制剂（IS）IS 治疗 SAA 已有 30 年的历史。大量经验表明该方 作者单位：261400 山东莱州，莱州市第一人民医院血液内科 法适合于 45 岁以上或无合适供髓者的 SAA 患者。从免疫病理机制的研究表明，多数 SAA 的发病与免疫因素有关。用 IS 治疗 SAA 可使其 1 年生存率提高。 21ALG 和 ATGALG 和 ATG 分别是用人胸导管淋巴细胞与人胸腺细胞免疫兔、马、猪等获得的一种抗血清。主要为 IgG，属于多克隆抗 T 细胞抗体。ALGATG2治疗 SAA
6、主要是通过其免疫刺激及造血刺激作用的联合效应。其主要不良反应为过敏反应、血清病及出血。单独应用 ALGATG 治疗 SAA 的有效率为2867，2 年生存率为 62764 。应用一个疗程的复发率为 30，再次应用仍有半数患者有效。 22 环孢素 A（CSA）投入临床治疗 SAA 虽时间较短，但观察对比其疗效较为肯定，对用 ALG/ATG 治疗无效的患者亦可获得疗效，并作为治疗 SAA 的第一线药物。其作用机制可能是：（1）抑制 Ts 细胞的激活和增殖；（2）选择性作用于 T 淋巴细胞亚群；（3）在 mRNA 水平抑制合成所需的基因转录，抑制 IL-2 的释放。作为特异性免疫抑制剂 CsA 单用
7、治疗 SAA 的疗效为 4050。 23 大剂量环磷酰胺（HD-CTX）CTX 是一种烷化剂，对 DNA 链产生多种化学作用，能降低外周血淋巴细胞数量，减少 IgG、IsM 抗体生成，抑制机体的免疫反应，常用于 SAA 患者 AlloBMT 的预处理。报道显示，少数 SAA 患者经HDCTX 预处理后未接受 AlloBMT 治疗而恢复了造血功能，提示 HDCTX 单用治疗 SAA 可能有效5 。应用这种毒性大的药物是否合理，及其最佳剂量选择等均需更大的试验和长期随访。 24 大剂量甲基泼尼松龙（HD-MP） 应用 HDMP 治疗 SAA 是 1979 年由意大利学者 Bacig alupo 等
8、首先提出。主要利用其对 Ts 细胞的抑制作用及除去 NK细胞对造血细胞的抑制功能而起到治疗作用。儿童 SAA 缓解率可达到 64。近年通过对 HDMP 及通常剂量 MP 联合应用 ALGATG 进行前瞻性对比研究，结果两组的疗效并无差异。但应用 HDMP 的重度感染、缺血性骨坏死等发生率较高。目前更多的学者主张与其他药物联用。最常作为 ALGATG 的联合用药，目的是减轻 ALGATG 的血清病样反应。25 大剂量免疫球蛋白（HDIVIg ） HDIVIg 是近 10 年来治疗 SAA 的有效疗法之一。其机制包括：封闭巨噬细胞膜上的 Fc 受体，抑制自身抗体产生，调整 T 细胞亚群平衡等。另外
9、，HDIVIg 可能清除某些导致再生障碍性贫血的病毒如肝炎病毒，而使病情得到改善。对于临床有感染的 SAA，应用这种免疫抑制剂较为安全，特别适用于 SAA 伴严重血小板减少及病毒相关性 SAA。3 药物的序贯和联合应用是提高 SAA 疗效的途径，首先应用 ALG/ATG 1 个月后再用 CSA 的序贯治疗有协同作用，如 ALG/ATG 与 CSA 及 rhGCSF 合用不仅早期可使粒细胞上升，降低感染所致的死亡率，同时可有效促进造血组织恢复，使 SAA 的疗效高达 70%。1 年以上生存率约为 85以上6 。其他如 ALG 与 CSA以及 Andr、ALG/ATG 与 CSA 以及 Mepr
10、三者联用亦可取得较好的增效作用，但此类药物昂贵，可根据患者的病情及经济承受能力选择应用。综上所述，随着对从造血细胞的免疫学、细胞生物学和分子生物学等多方面的深入研究，SAA 的预后较过去有了很大改善，根据病情轻重选择适当的治疗方案，并根据药物作用机制采用联合治疗的方法对从进行分型治疗尤为重要。但 SAA 病因复杂，许多病理机制尚待进一步研究。相信随着医学发展，SAA 的治愈率和有效率必将有新的突破。【参考文献】1 Bacigalupo A，Brand R，Oneto R，et al Treatment of acquired severe aplasicanemia：bone marrow t
11、ransplantation compared immunosuppressiontherapythe European Group of Blood and marrow transplantation experience.Semln Hemato，2000，37：69-8032 Pettengell R，Luft T，Henschler R，et al.Direct comparison by limiting dilution analysis of long-term cultureinitiating cells in human bone marrow umbilical cor
12、d blood，and blood stem cells.Blood，1994，84：3653-3659.3 Piacibello W，Sanavio F，Garetto L，et alExtensive amplification and selfrenewed of human primitive hematopoietic stem cells torm cord blood.Blood，1997，89：26444 郑以州抗淋巴细胞球蛋白，抗胸腺细胞球蛋白治疗严重型再生障碍性贫血的现状.国外医学输血及血液学分册，1996，19：655 杨崇礼再生障碍性贫血,第 2 版.天津：科技翻译出版社，2001，1.6 张茂宏.严重型再生障碍性贫血的药物治疗.中华血液学杂志，1997，18（4）:171.
