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1、1遗传性非息肉性结直肠癌诊疗进展【关键词】 遗传性非息肉性结直肠癌 诊疗进展遗传性结直肠癌在所有结直肠癌患者中大约占 5%10%,其中遗传性非息肉性结直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC）也称Lynch综合征,是最常见的一种遗传性结直肠癌综合征,约占全部结直肠癌的1%5%。HNPCC 在我国并未引起足够的重视,常常漏诊。随着科学技术的进步以及分子遗传学的快速发展,我国的结直肠癌专家们也开始注意到 HNPCC,正确认识HNPCC的发病特点、遗传学特征以及临床治疗方法对有效防治结直肠癌有十分重要的意义。在发现和处理结直肠癌患者的同
2、时,应该想到如何鉴别散发性结直肠癌和 HNPCC,因为此病的临床表现及处理与一般的大肠癌有所不同,而且有利于发现患者家族中的现症患者和即将发生的患者,及时采取积极的防治措施,降低结直肠癌的发病率。1 病因及发病机制HNPCC在西方国家报道较多,据文献统计,约占结直肠癌的 0.3%5.8%1,国内有关 HNPCC的报道较少,约占同期收治结直肠癌的 2.4%。综合世界各地报道,HNPCC约占所有结直肠癌的 1%5%2 。目前认为 HNPCC的产生和多种因素所导致的错配修复基因（mismatch match repair genes,MMR）基因突变有关。由于HNPCC家族的前几代人患胃癌较多,而胃
3、癌的发生被认为是与饮食习惯关系最密切的恶性肿瘤,所以有人认为:HNPCC 和饮食习惯关系最为密切。MMR 基因突变使得 MMR蛋白表达缺失并造成了 DNA重复序列（也称微卫星位点,microsatellites site）的修复错误,从而导致患者 DNA出现微卫星不稳定（microsatellites instability,MSI）,MSI 是 HNPCC的基因标志3 。文献报道含有 MMR基因突变的患者较未突变者更容易发生结肠腺瘤,并且发现年龄提前,腺瘤多位于近侧结肠且较大,多为绒毛状或伴有高度不典型增生等癌前病变表现4,而结肠腺瘤恶变是 HNPCC家族患者患结肠癌的主要途径。在所有结直肠
4、癌患者中约 1%5%的患者可以检测到 MMR基因缺陷5 。MMR 基因是生物进化过程中的保守基因,具有修复 DNA碱基错配、增强 DNA复制忠实性,维持基因组稳定性,降低自发性突变的功能6 。但是目前认为单独 MMR缺陷不足以引起肿瘤,因为这种缺陷主要通过两条途径促进肿瘤的发生与发展:一个为增加癌基因和抑癌基因的突变率,另一个是某些决定性基因如 TGF-型受体基因,在 MMR缺陷时容易出现复制错误。TGF-型受体基因突变在肿瘤的发生发展中是关键的一步。现将与 HNPCC相关的 MMR基因简介如下。 （1）hMSH2 是第一个被分离的人类 MMR基因,它位于人类染色体 2p21-22,其基因组
5、DNA全长约 73kb（不包括启动子）,含 16个外显子。cDNA全长 3111bp,含有 2727bp的开放阅读框架（ORF）,翻译后编码一种由 909个氨基酸组成的蛋白质7 。目前已检测到 hMSH2的突变为 MMR中最易检测的突变,其突变检出率为 21%54%。这种突变主要为单碱基的改变和由于碱基的缺失和插入引起的移码突变,导致下游提前出现终止密码,而使蛋白截断或功能缺失。hMSH2的突变主要位于其后面的外显子上。 （2）hMLH1 位于 3p21-23,其基因组DNA全长约 58kb（不包括启动子）,含 19个外显子。cDNA 有 2268bp的开放阅读2框架,编码蛋白含 756个氨基
6、酸8 。hMLH1 的突变是研究的又一个热点,主要为错义突变和碱基的缺失或插入造成的移码突变及杂合性缺失,导致 hMLH1蛋白的改变而使肿瘤发生。 （3）Gupla 等9认为,hMLH6 或 hMSH3的突变仅导致 MMR基因的部分缺失。他们发现新的 hMSH2的错义突变可导致 hMSH2-hMLH6、 hMSH2-hMSH3依赖的 MMR失活。提示了部分 hMLH6的突变造成的肿瘤易感性与hMSH2相似。Koladner 等10认为,hMLH6 突变的发生较晚,在有家族史但不符合 Amsterdam标准的大肠癌中起作用。 （4）Wang 等11报道,hPMS1 及 hPMS2的突变比较罕见。
7、hPMSl 基因定位于 2q31-33,ORF长 2795bp，编码的蛋白质含932个氨基酸;hPMS2 基因定位于 7p22,ORF长 2586bp，编码的蛋白质含 862个氨基酸;GTBP 基因与 hMSH2基因相隔 1mb，其 cDNA长 4.2kb，蛋白质分子量为160kd。2 临床表现HNPCC的主要表现:（1）常染色体显性遗传,外显率 70%90%。 （2）息肉发生率与正常人比较差异无显著性。 （3）其基因携带者大肠癌的发病年龄比散发结直肠癌要年轻,多为 45岁左右。 （4）70%的结直肠癌患者发生在脾曲近端,1/3 结直肠癌患者发生在盲肠。同时性或异时性结直肠癌的发生率较高。 （
8、5）预后较一般结直肠癌好,5 年生存率达 65%。 （6）癌组织的基因表现为较多的微卫星不稳定性（microsatellite instability,MSI） 。 （7）常伴有结直肠癌以外恶性肿瘤,如子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、肾盂输尿管癌、乳腺癌及神经胶质瘤等。我国 HNPCC家系的肠外癌中胃癌比例比较大，李智研究中胃癌占肠外癌灶的%,而西方国家则以子宫内膜癌为多。造成这种差别的原因可能与当前我国消化系癌谱的分布特点有关。在发现 HNPCC之初,西方国家的肠外癌灶中胃癌也占据较大比重,但随着这些国家社会经济饮食习惯的变迁,消化道癌谱也有了明显变化，上消化道癌显著减少，下消化道癌
9、显著增加。由于 HNPCC的肠外癌中胃癌的减少，故子宫内膜癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤的比例相对增加了。目前我国也出现了类似于西方的癌谱变化。据此推测，不久的将来我国 HNPCC的肠外癌也会出现类似于西方国家的变化规律，值得临床医生对 HNPCC家系成员进行相应的检查与随访。3 诊断标准目前广泛应用于临床的 HNPCC诊断标准为 1991年 HNPCC国际合作组织（International Collaborative Group On HNPCC,ICGHNPCC）建立的Amsterdam标准 I,即时符合以下 6条可诊断为 HNPCC:（1）家族中至少有 3例或3例以上的大肠癌病人。 （2）其
10、中至少有 1例病人为其他 2例的一级亲属。 （3）家族中至少在连续两代中发生大肠癌。 （4）家族中至少有 1例病人的发病年龄低于 50岁。 （5）排除家族性息肉病。 （6）肿瘤需经组织学证实。但此标准过于严格,且不包括大肠外肿瘤的特征,因而会导致大量病例的漏诊。因此,此后又有了新的诊断标准,国内引用较多的是日本大肠癌研究会的修正标准,认为凡符合以下2组标准中任一组者,皆可诊为 HNPCC。 （1）一个家族中有 3例或 3例以上为大肠癌病人。 （2）家族中有 2例大肠癌病人并伴有以下任何情况之一:发病年龄在 50岁以下;有右侧结肠癌;有同时或异时多原发大肠癌;有其他器官癌。1999 年的3Ams
11、terdamII标准进行了修正,将 Amsterdam标准 I第一条标准改为:家族中至少有 3例或 3例以上的 HNPCC相关的肿瘤病人,包括结肠直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌及肾盂肾癌。余下几条标准不变。在 1996年,美国国家癌症研究院（National Cancer Institute,NCI）为了提高 HNPCC的诊断率,针对 HNPCC高危患者确定哪些患者应该进行 MMR蛋白的免疫组织化学检测或 MSI的检测,NCI提出了 Bethesda标准,2004 年又进行了修订:（1）50 岁以前确诊结直肠癌患者。（2）发现同时性和异时性的多原发结直肠癌和与 HNPCC相关的肿瘤患者,
12、不论发病年龄。 （3）在60 岁的结直肠癌患者癌组织病理检测中观察到 MSI-H（microsatellite instabilityh-high,检测到 2个或 2个以上微卫星位点突变即为 MSI-H,一个位点突变则为 microsatellite instabilityh-low,MSI-L）表型,肿瘤周围淋巴细胞浸润;Cronh.s 病样淋巴细胞反应;黏液或印戒细胞癌;髓样组织分化。 （4）在 1例或更多的一级血亲诊断出 HNPCC相关肿瘤（其中 1例确诊年龄50岁）的家族中发现结直肠癌患者。 （5）在 2例或更多的一级和二级亲属确诊有 HNPCC相关肿瘤（不论发病年龄）的家族中发现结直
13、肠癌患者12 。但是目前尚没有一个诊断标准可以准确地诊断出所有的 HNPCC患者。4 筛选及随访首先对结肠癌患者的家谱进行调查,对符合于 Amsterdam标准或 Bethesda标准的 HNPCC可疑患者的肿瘤组织进行 MMR蛋白的免疫组织化学或 MSI的检测,并进一步进行 MMR基因突变的检测,如确有 MMR基因的突变,则同时应对其亲属进行 MMR基因分析。对家族中所有的 MMR基因突变患者均应做长期随访。考虑HNPCC患者结肠癌的发病年龄较轻,建议从 2025 岁起行定期的结肠镜检查,及时发现并切除结肠腺瘤,可以降低结肠癌的发生率。因为 HNPCC家族患者的结肠腺瘤从发现到恶变的时间间隔
14、约为 23 年,较正常人群的 810 年间隔时间明显缩短13,HNPCC 国际合作组织建议结肠镜检查应当每 2年进行 1次14 。有人比较了两组 HNPCC病人每 3年作结肠镜检查随访的 133例和未经定期随访的118例,发现前者在 10年内仅有 4.5%患大肠癌,而后者则高达 11.2%,差异具有显著性。原因就在于前者定期作结肠镜检查时如发现有结肠腺瘤,则同时切除,因为HNPCC病人早期表现为绒毛状腺瘤,若能及时切除,可减少 50%以上的恶变机会。子宫内膜癌是 HNPCC家族的结肠外的第二易发癌,因此对于女性患者,HNPCC 国际合作组织建议从 3035 岁开始每 12 年作经阴道的子宫及其
15、附件超声检查15 。另有报道认为没有证据证明对于 HNPCC家族结肠外其他部位肿瘤（胃、卵巢、小肠、尿道、胰腺和胆道等）的定期筛查会使这些患者获益16 。5 治疗HNPCC病人一生中患大肠癌的可能性约 70%80%17 ，而且 HNPCC病人多表现为同时性或异时性的大肠癌,有文献报道 15%20%的病人在诊断时已是同时性多原发癌,对结肠部分切除者随访 10年发现 40%发生第二癌。因此,有人建议对于 HNPCC病人作预防性的结肠次全切除或全结肠切除手术18 。这与家族性息肉病的处理方法相似。HNPCC 的预防性手术主要包括:（1）全结肠切除,回肠和直肠吻合。 （2）结肠直肠切除,回肠造口。 （
16、3）结肠直肠切除,回肠贮袋和肛管吻合。 （4）结肠次全切除。其手术方式的选择主要根据:（1）年龄越大,手术危4险性越大,其手术适应证的选择也就更严格。 （2）括约肌功能不强者不适于行预防性手术。 （3）肠功能紊乱者不适于行预防性手术。 （4）无条件作长期随访者,建议行预防性手术。 （5）有不适于做结肠镜检查随访的病人（如有结肠巨大憩室）,建议行预防性手术。 （6）除非直肠已有病变,一般不建议作直肠结肠切除而建议行全结肠切除,因为 HNPCC病人的结肠癌多发生于结肠近端。Rodriguez-Bigas等19报道随访 71例全结肠切除的 HNPCC患者共 158个月,认为全结肠切除术后 HNPCC患者患直肠癌的几率仅约为 1%（其中有 8例患直肠癌） 。 根据其临床表现,HNPCC 病人可分为 4类:（1）确诊的结直肠癌病人。 （2）大肠腺瘤病人。（3）大肠以外器官的恶性肿瘤病人。 （4）单纯基因携带者而无肿瘤表现者。其处理方法颇不相同。新确
