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1、温州医科大学附属第二医院肾内科,慢性肾衰竭透析患者用药须知,汇报人：金领微,2014年06月05日,内 容,肾脏易发生药物损伤的原因; CRF的机制； CRF的药物代谢动力学特点; CRF的药物治疗; CRF透析对药物影响； CRF抗生素如何使用； CRF高血压药物使用,如CCB。,肾脏易发生药物损伤的原因,(一)肾脏是体内各器官中血流最丰富者 每分钟流经肾脏的血液占心搏量的25%，而肾脏只占体重的0.4% (二) 肾小球毛细血管内皮细胞表面积很大 约1.5平方米，增加了抗原抗体复合物在肾小球上沉积的机会 (三) 肾小管上皮细胞的表面积很大 药物与肾小管的作用机会增加 (四)肾脏耗氧量大 肾小
2、管分泌是主动转运过程,肾脏易发生药物损伤的原因,(五)肾髓质中对流浓缩系统的作用 肾小管液中药物浓度随小管液的浓缩大大升高。 (六)肾功能衰竭致药物半衰期延长 药在体内蓄积引起肾中毒病变。 (七) 低蛋白血症，使循环中游离型药物浓度增加 药物从肾脏的排泄量增加，亦增加了肾损害的机会 (八)肾血流量不足的影响 一些药物极容易引起肾血流动力学异常，如ACEI、NSAIDs、甘露醇、显影剂等。过度利尿脱水。,肾脏易发生药物损伤的原因,(九) 老年人肾储备力减退 常已存在潜伏的肾病变（如高血压、动脉硬化或糖尿病等）。 (十)肾内的一些酶将药物降解为有肾毒性的产物。 例如对乙酰氨基酚、非那西丁等 (十一
3、)肾有酸化功能，尿pH较低，一些药物易沉淀析出。 例如氨甲碟呤、磺胺类药物等,药源性肾损害的发病机制,肾缺血导致循环血容量减少和(或)肾血流量下降； 直接肾毒性损伤肾小管上皮，通常与剂量及疗程相关，有诱因时一般剂量也可致病； 肾小管梗阻：由药物代谢产物形成结晶成分所致； 免疫反应I一型变态反应(I、型较常见)，药物抗原(包括其有效成分或代谢产物、赋形剂及杂质等)多为半抗原，与体内组织或蛋白结合成为全抗原而诱发免疫反应，多与药物剂量不相关。,肾功不全患者(CRF)的药物代谢动力学特点,A.影响药物吸收： 体液中尿素氮增加、胃PH升高 恶心、呕吐、腹泻 影响口服药物吸收 肌肉、组织水肿 肌注药物吸
4、收延迟。,CRF的药物代谢动力学特,B.影响药物分布： 肾衰 白蛋白丢失、摄入减少 血浆白蛋白下降 活性的游离药物浓度增高,CRF患者的药物治疗,负荷量及维持量 肾功能减退对药物敏感性的影响,透析对药物代谢的影响,HD的影响 HDF的影响 PD的影响 HP的影响 PE的影响 CAVH与CAVHD的影响,CRF患者的药物治疗 药物 CRF透析的关系,药物、代谢产物主要或部分经肾排泄 CRF影响排泄 透析增加清除 影响药物 生物效应 分布 蛋白结合 代谢、排泄与分泌,CRF对药物生物效应的影响,、表示 通过药物在循环中的剂量分数表示 、确定 血浆峰值 单一剂量清除率 、吸收 穿过膜的特性 吸收部位
5、血流量 吸收面积 接触时间 药物生物形状 大小、脂溶性、pKa 、CRF胃肠粘膜功能损害的影响,CRF对药物分布的影响,分布容积 （Vd L/Kg) 体内药物总量血浆浓度 影响因素 蛋白结合率90%，Vd0.2L/Kg;(0.7L/Kg有价值） 组织结合率少则Vd小 高脂溶性则Vd大 CRF的影响 水肿、腹水Vd增大 增加某些药物在某系统或某器官的分布 Vd大透析清除少,CRF对蛋白结合的影响,、血清蛋白结合率下降，主要为酸性药物 、机理 血清蛋白下降；蛋白亲合力下降 、结果 Vd增大，血浆浓度降低 药物作用比预计的高 、碱性药物 与正性急性时相蛋白结合 降低活性 降低局部游离的药物含量,CR
6、F对药物代谢的影响,减慢 生物转化、降解率及水解作用 （葡萄糖醛酸化、硫酸盐偶合、微粒体氧 化 等作用正常） 药物不良反应增加 代谢产物的药理学活性及 毒性,CRF对药物排泄与分泌的影响,清除率的概念,药物或溶质的排泄率 单位时间内药物或溶质从血浆中完全清除的量 不同途径（肝、肾、呼吸道和体外）清除量的总和 肾脏的清除包括滤过和分泌,CRF对药物排泄与分泌的影响,清除率的表示 半寿期（）,的概念：负荷量血清药物浓度减至一半所需的时间 （0.693Vd）清除率 取决于Vd和清除率 如果 清除率不变， Vd越大，越长 清除率减低，延长 清除率取决于生物转运和肾排泄；肾功能减损，经肾排泄的药物延长,
7、CRF患者的药物负荷量,CRF患者药物负荷量同肾功能正常者 （细胞外液容量相同）,负荷量计算VdIBW（理想体重Kg）Cp（药物血浆浓度mg/L）,CRF患者药物的维持量,维持量计算正常量Df,正常1/2 肾衰竭1/2,CRF患者减少药物总量的方法,延长给药时间，每次药物剂量不变 减少每次药物剂量，给药时间不变,延长给药间歇,适应药物,治疗浓度范围广 血浆半寿期长,计算方法正常间歇量Df,优点,易达到治疗浓度 便于计算,减少每次给药剂量,适应药物：需要保持稳定血清浓度的药物,优点：,药物浓度稳定 达到治疗浓度快,缺点： 易导致医源性不良反应,计算方法：,确定天平均量 分剂量间隔 根据药物所需的
8、谷峰值，确定间歇时间 能被透析清除者透析后给药,举例负荷量和补充量的计算,负荷量(mg/Kg)=期望达到的血清水平(mg/L)分布容积(L/Kg) 实际的负荷量期望达到的血清水平Vd 体重(Kg),例如妥布霉素期望值为6mg/L；Vd为0.25L/Kg 负荷量 6mg/L0.25L/Kg=1.5mg/Kg,补充量水平差值(mg/L) Vd(L/Kg) 水平差值期望值目前水平值,例如妥布霉素期望值为6-1.5=4.5mg/L 补充量4.5mg/L 0.25L/Kg=1.125mg/Kg,CRF患者药物敏感性的改变,影响药敏的因素,作用部位药物的浓度 Vd 酸、碱失衡 电解质紊乱 伴随的病理过程,
9、透析HD对药物的影响,透析清除原理 弥散；血与透析液之间的药物的浓度梯度,利于透析清除的因素,不与或少与蛋白或细胞结合 血中药物负荷分数大 水溶性药物,有效清除 增加机体清除率的30%,影响血透对药物清除的因素,药物本身 血透因素 透析液因素 其他因素,分子量 电荷 脂或水溶性 分布容积 蛋白结合 位阻现象 膜结合 其他排泄的途径,血流量 表面积 膜通透性 膜孔径,流量 溶质浓度 pH值 温度,超滤时的对流 转运,HDF机器,HD,血液灌流HP,血浆置换PE,血浆置换操作,HDF,影响因素可变性举例,、药物分子量 500易透 清除取决于,血流量 透析液流量 透析器的表面积,、分子量增大时 清除
10、取决于,透析膜性质 透析器的表面积 超滤量,药 物 的 清 除 率,尿素的分子量（60） 药物分子量尿素清除率（150ml/min),影响腹透PD对药物清除的因素,药物因素 腹膜本身因素 透析液因素 其他因素,分子量 血流量 流量 超滤 脂或水溶性 表面积 容量 提高清除率的物质 分布容积 形成小腔 化学成份 蛋白结合 硬化 分布 位阻现象 孔径 温度 其他途径的排泄 血管疾病,药物清除率计算： 小分子药物清除率高，与腹透流速呈正相关，4L/h清除最多 大分子药物清除与腹透析液流速无关 带电荷药物弥散速度慢 离子化药物反向弥散入血的量少 肠系膜血流量减少、血管疾病及低血压等影响药物的清除 大量
11、容量交换和高张交换均可增加药物清除 增高透析液温度，可增加快速交换腹透液的药物清除,尿素分子量 药物分子量,尿素清除率（20ml/min),腹腔用药胰岛素、肝素、抗生素,腹腔内抗生素使用的剂量,药物 负荷量 维持量 （mg/Kg) (mg/L) (mg/L) 氨基甙类 卡那霉素 6.0 15 庆大霉素 1.7 5 妥布霉素 1.7 5001000 5 头孢菌类 125250 青霉素类 500 氨苄 1000 50 羧苄 1000 125250 邻氯 1000 125 乙氧萘 106U 125 青霉素 1000 50000U 哌嗪 1000 125250 羧噻酚 125250 其他抗生素 300
12、 氯林可霉素 150 150 红霉素 75 甲硝唑 15(IV) 2002周 10 甲氧苄胺(TMP) 5001000 1002周 万古霉素 15 抗真菌类 0.5 两性霉素 100 0.5 氟胞嘧啶 50 50 咪康唑 5,血滤HF对药物代谢的影响,清除方式 对流（如CAVH），如CAVHD则为弥散 用药方式 检测血清浓度 计算补充量,血滤HDF对药物代谢的影响,清除方式 对流、弥散（如AVHDF） 用药方式 检测血清浓度 计算补充量,HP对药物代谢的影响,清除方式 吸附（如，树酯吸附器 金宝 ） 用药方式 检测血清浓度 计算补充量,PE对药物代谢的影响,清除方式 置换（如 费森尤司置换器）
13、 用药方式 检测血清浓度 计算补充量,影响血滤药物清除的因素,药物因素 超滤率 药物的转运 蛋白药物结合 流体静脉压（血压、血流 分布容积 量、血液通路、滤器高度） 血流量 药物膜相互作用 粘滞性 最大 电荷 静脉阻力 最小 分子大小及筛系数 血路长度及口径 滤器表面积和膜成份,CRF抗高血压药物的优化选择,中国CKD患者的血压控制状况令人堪,127.4,137,137.5,140.5,155.2,79.1,81.3,80.1,81.2,86.4,60,80,100,120,140,160,1期,2期,3期,4期,5期,收缩压,舒张压,收缩压达标值：140 mmHg,舒张压达标值：80 mmHg,中国高血压防治指南,明确ESRD患者的降压治疗目标和药物选择: 对肾脏透析患者，应密切监测血钾和肌酐水平，降压目标14090mmHg。 可用钙通道阻滞剂、袢利尿剂等降压治疗。,CCB在ESRD降压治疗中占有重要地位,透析患者降压治疗需求,透析患者特点对降压治疗影响,需要多种降压药物联合应用; 肾功能严重损害，肌酐水平升高; 器质性病变,常伴有肾动脉粥样硬化(心肌梗死,糖尿病) 合并多种疾病，用药种类多，药物的相互作用需高度关注.,CCB在透析患者中无禁忌,长效CCB可以
