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1、网址： | 邮箱： | 电话：400-880-7150 多肽（胜肽）在化妆品研究领域中的应用 摘要 自然界中多数的化学反应、 生物反应和进化过程一定程度上是由特定的氨基酸序列调控 的。能够转录这些相互作用的肽序列和具有诱导产生小片段的、活性稳定的和可以合成 的肽的生物学活性已经开创了在皮肤学和皮肤护理领域新的分子应用。 比如应用在如感 染、色素沉着、细胞增殖和分化、血管形成、遗传免疫和细胞外基质合成等。 引言 按照美国 FDA 和化妆品规范： 化妆品指以涂擦、 喷洒或者其它类似的方法, 散布于人体 表面任何部位（皮肤、毛发、指甲、口唇等）, 以达到清洁、消除不良气味、护肤、美 容和修饰目的的日
2、用化学工业产品（不包括香皂） 。 药妆是通过生物学作用来更好地发挥护理皮肤作用的化妆品。目前药妆市场越来越大， 主要是由于更高的消费需求形成的。因此，越来越多有效的生物活性肽被应用，在美国 已经发现有超过25种肽被应用在一系列皮肤护理产品中。 当前很多肽在世界范围内已经 开展生产，这不仅扩大了肽成分的数量，而且也拓展了肽应用多样性。 产生生物肽热潮的原因有很多，最重要的原因是肽活性。在与皮肤护理相关的自然进程 中肽起着重要的作用，如细胞增殖、细胞迁移、炎症、血管发生、色素形成和蛋白合成 及调控等。肽实现这些生物活动主要是通过配体结合的机制来完成，由于构成配体的肽 序列结构的多样性，其活性也呈现
3、多样性。而且，使用的肽是由 L 氨基酸组成，这些肽 一般不是免疫原性的，可以水解为单个的氨基酸。虽然合成的肽是线型，但肽的价格很 网址： | 邮箱： | 电话：400-880-7150 大程度取决于氨基酸数量和种类。有些氨基酸价值高于其他氨基酸，这个非常有意义， 因为肽活性成分的价值决定了包含活性肽的化妆品的价格。 药妆成分中生物活性肽应用包括细胞增值活动、稳定性、安全性、信息传递作用。基于 这些生物活性这些特定的肽需要通过好的方式和策略来发挥它的效果。 这篇文章概括了 肽在与皮肤护理相关进程中发挥的作用及在药妆市场中的应用。 生物活性肽 真皮完整性的形成和维持 皮肤纵切面显示分为三层：表皮、
4、真皮和皮下组织。表皮和真皮通过基膜分界，基膜富 含胞外基质蛋白（ECM） ，包括胶原蛋白、epilugrin，层粘蛋白，纤维粘连蛋白，弹性 蛋白，巢蛋白和硫酸乙酰肝素蛋白多糖。ECM 作为细胞之间相互作用的媒介将细胞连 接到器官上。在细胞增殖和血管发生过程中，ECM 引导细胞增殖和分化。 真皮生成有支持作用的基质，基质包括胶原蛋白和弹性蛋白，参与构成血管形成和神经 系统。 最大的纤维性 ECM 分子组是胶原蛋白家族， 包含超过16种不同类型的胶原蛋白。 真皮基质中的胶原蛋白主要由 I 型胶原蛋白（80-85%）和 III 型胶原蛋白（8-11%）组 成，两种蛋白均是纤维状或杆状。这些纤维状胶原
5、蛋白分子控制皮肤的紧致，纤维状胶 原分子通过首尾连接形成微原纤维。 胶原蛋白分子相互交叉形成纤维来增加皮肤连接强 度和稳定性。 网址： | 邮箱： | 电话：400-880-7150 ECM 不仅提供皮肤结构支持而且影响细胞活动，如细胞分化和增殖。这些功能大部分 通过细胞膜受体将信号传导到细胞。一些信号传导分子是 ECM 中的大分子通过蛋白降 解产生的可溶性肽，称为“基质酶” 基质酶 已经发现两类基质酶：自然的基质酶信号直接来自胞外环境，另一种基质酶，即潜基质 酶需要蛋白降解后显示配体或从降解的 ECM 蛋白释放配体。基质酶和潜基质酶作为多 种 ECM 来源的配体的结构域与细胞受体进行结合，如
6、生长因子受体。 不产生胶原蛋白的 ECM 蛋白包括层粘连蛋白、纤维链接蛋白和结合粘蛋白。结合粘蛋 白 C 和层粘连蛋白5含有表皮生长因子（EGF）样的重复片段。结合粘蛋白 C 中 EGF 样 的片段可以诱导有丝分裂和表皮生长因子受体磷酸化。层粘蛋白5中 EGF 样片段可作为 由基质金属蛋白酶-2（MMP-2）降解胞外基质得到的配体发挥作用。 在一些情况下如黑色素瘤生成时，其他在胶原蛋白、弹性蛋白、核心蛋白多糖和层粘连 蛋白-1的基质酶可促进趋化、细胞有丝分裂和转移。与传统生长因子所不同的是，这些 独立的基质酶结构域具有相对较低的亲和力和多种效价。2004年的一个研究显示 ECM 组分包含能与受
7、体酪氨酸激酶途径相互作用的结构域。 这些受体酪氨酸激酶是细胞应答 反应有力的媒介，如在细胞增殖、迁移、分化和再分化中起重要作用。 合成的纤维状胶原蛋白作为前肽，合成后含有 N 末端和 C 末端被专一肽酶切掉 N 末端 和 C 末端。Tennessee 大学研究确证了含有 I 型胶原蛋白前体的小分子肽段是 KTTKS 的前体，KTTKS 可促进胶原蛋白和纤维链接蛋白的生成。这个肽段证明了 ECM 是由成 纤维细胞生成的。这个肽段也促进了 I 型胶原蛋白、III 型胶原蛋白和纤维链接蛋白，这 网址： | 邮箱： | 电话：400-880-7150 种促进作用呈剂量和时间依赖性。 法国 SEDERM
8、A 公司开发的 INCI 命名为棕榈酰五胜肽-3脂溶性肽是 Matrixyl 的前体。 这是由 SEDERMA 公司的 Karl Lintner 博士首先发现并应用到皮肤护理中，1999年申 请专利。通过对照研究发现棕榈酰五胜肽-3对于去除眼周的皱纹有明显的效果。 弹性纤维是胞外基质重要的组成部分，是由微原纤维和机制弹性蛋白构成。 弹性蛋白在疏水区有一个独特的重复序列。在人、牛和猪弹性蛋白分子中 VGVAPG 是 一个六肽重复序列。弹性蛋白酶介导的弹性组织释放弹性蛋白片段称为弹性解离化， 在 许多正常和变形的细胞弹性解离化展示了广泛的生物作用，弹性解离化对于成纤维细 胞、巨噬细胞、单核细胞和中
9、性粒细胞具有很好的趋化性作用。这也加快了细胞循环进 程和诱导了癌细胞和间质细胞释放蛋白水解酶。 弹性蛋白分子的趋化位点已经证实包含 XGXXPG 序列。 XGXXPG 序列在微纤维蛋白-1、 纤维蛋白-2、纤维蛋白-3、纤维连接蛋白、层粘连蛋白和一些结合蛋白和胶原蛋白也存 在多重位点。 弹性蛋白肽研究最好的序列是 VGVAPG， 主要是由于它的趋化作用和上调金属酶 MMP 特性。体内实验表明弹性蛋白衍生肽促进了人皮肤成纤维细胞生长并且加快血管生成。 体外研究显示这段六肽刺激人血管和微血管的发生， 促进了基质中内皮细胞增殖及皮肤 创伤时细胞迁移。弹性蛋白衍生物效果归因于金属酶1MMP-1和金属酶
10、2MMP-2的表 达上调， 这种上调发生在信使 RNA （mRNA） 转录水平和蛋白翻译水平。 法国 SEDERMA 公司的产品包含了这样的弹性蛋白片段， 并以一定比例加入产品从而实现真皮的重塑和 定向修复。 网址： | 邮箱： | 电话：400-880-7150 小片段的生物活性肽促进皮肤伤口愈合功能很快被应用到皮肤科学中。Dr Loren Pickart 在1970年的著作中指出人血浆中 GHK 的铜结合位点，这个研究显示活性肽在 急性和慢性伤口愈合中临床优点。 GHK 肽显示出与二价 Cu 很强的结合力，它们可以形成 GHK-Cu 复合体。GHK-Cu 最 初被认为是分化细胞生长因子。随
11、后它的很多其他的生物活性也被报道，GHK-Cu 已经 成为了伤口愈合的有效激动剂。对于单核细胞和巨噬细胞是有力的趋化因子。GHK-Cu 刺激了神经组织和血管生成，也促使不同胞外基质组分的表达。研究表明，将 GHK-Cu 注射到伤口表面，能加速伤口愈合。临床试验显示使用 GHK-Cu 治疗可显著促进糖尿 病人溃疡的愈合。通过调控金属酶 MMP 的表达也增强了伤口愈合重塑。 研究推断循环中一定比例的 GHK 可能来源于 ECM 结合蛋白 SPARC。这种蛋白在组织 生长和重塑中被内皮细胞表达并且专一的产生 GHK 序列。 先天性免疫性 基质酶的产生和释放通常是由于许多因素导致的皮肤损伤引起。 不过
12、对于损伤机体也会 及时启动免疫系统进行快速应答。 虽然皮肤以前被认为是不活跃的物理屏障仅通过阻 挡病原体侵入而不参与集体主动免疫， 但是现在看来皮肤通过启动免疫反应来抵御损伤 是非常明显的。 宿主细胞核浸润细胞通过合成和分泌小肽发挥广泛的生物作用来修复皮 肤直至愈合。 人类皮肤含有两类主要的遗传性免疫肽：-免疫肽和 LL-37。-免疫肽是由36-42氨基 酸组成的富含半胱氨酸肽段，并且通过三个二硫键连接。这个肽段在人类皮肤和培养的 角质细胞中均已发现。唯一的内源性 LL-37只存在于人类，LL-37前体（hCAP-18）被 网址： | 邮箱： | 电话：400-880-7150 发现以高浓度存
13、在于中性粒细胞颗粒中，在免疫应答时经脱颗粒释放到循环中。 在机体受到损伤早期遗传免疫肽可以迅速募集和激活抗原提呈细胞。-免疫肽和 LL-37 在很多细胞和细胞因子激活中起定向趋化作用。动物模型实验表明内源性 LL-37可刺激 愈合皮肤的血管和上皮再生。这中肽能愈合伤口是由于表皮生长因子受体（EGFR）诱 导角质细胞迁移。通过抗菌活性序列水平研究剖其 LL-37免疫活性，发现其修复作用是 多肽亚基通过表皮生长因子受体介导的细胞增殖和迁移。 通过与其他非抗菌活性的遗传性免疫肽如 HB-107（抗菌肽 B 衍生物）比较来证实遗传 性免疫肽加速皮肤修复的功能。遗传性免疫肽相对于无序肽具有64%修复功能
14、。这种肽 的亚单位和亚单位类似物已经被证实有助于伤口愈合的特性。棕榈酰六肽-6，是以遗传 性免疫肽为模版研制的一种肽，能有效刺激成纤维细胞增殖和链接、胶原蛋白合成和细 胞迁移，是目前市场上的有效祛皱护肤品。遗传性免疫肽和它的片段具有很广阔的应用 前景。 出汗通过分泌人汗腺抗菌肽和其蛋白衍生物保护皮肤表面， 并且正常人皮肤表皮表达人 -免疫肽（hBDs）和 LL-37以及中性粒细胞释放颗粒蛋白。在细菌蛋白分子刺激下， 淋巴细胞和单核细胞都会促进表皮表达 hBDs。这些肽和他们的衍生物具有光谱抗菌作 用并能协同抗金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。体内研究表明不同切割位点的 LL-37显示出 比全长 LL-
15、37更好的抗白色念珠菌活性。 LL-37基因敲初小鼠皮肤变的更加易受金黄色葡萄球菌感染，但是转基因表达猪 PR-39 小鼠比正常小鼠抵抗同一病原体的能力更强。从第一次发现特应性皮炎患者相对不足 LL-37和 hBD-2，并且患者表现出更大的细菌或病毒易感性，病人的汗水也被发现有减 网址： | 邮箱： | 电话：400-880-7150 少，因此 LL-37主要是由健康的皮肤汗腺分泌。在美国1500万特应性皮炎患者，其中有 90%长期处于金黄色葡萄球菌感染。 外用治疗使遗传性免疫肽恢复到正常水平将带来更 大的利益。 炎症经常是由细菌入侵皮肤引起，主要是通过格兰阴性菌 G-释放脂多糖和格兰阳性菌 G+释放脂磷壁酸引起。遗传性免疫肽如 LL-37和-免疫肽可以结合和中和细菌碎片包 括脂多糖和脂磷壁酸从而进行免疫应答，下调炎性细胞因子表达。粒溶素衍生肽可以抑 制痤疮丙酸杆菌引起的炎性因子的分泌。 一种研制为结合脂磷壁酸的合成肽可以有效抑 制痤疮。 据报道上调 LL-37科提高抗紫外功能。过度的暴露于阳光下是皮肤红斑、水肿、免疫抑 制、皮肤老化和引发癌症的重要原因。UVB 是众所周知的引起急性炎症和表皮非黑色 素瘤发生的危害因子。处于 UVA（300-400nm）和 UVB（280-315nm）暴露下的个 体显示 LL-37前体（hCAP-18）转录 RNA
