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1、第五章 毒作用影响因素 ( Modifying factors of toxic effect ),一. 化学物因素 二. 机体因素 三. 暴露因素 四、环境因素 五. 化学物联合作用,环境因素 化学物 生物机体 化学物毒性影响因素,暴露因素,了解毒作用影响因素的意义： 在评价化学毒物毒性时，可以针对性地控制影响因素，使实验结果更准确，重现性更好； 在制订预防措施，特别是在将动物实验结果外推到人时，可以综合考虑其影响因素。,第一节,化学物因素,一、化学结构 “SAR”与” “QSAR” 1. 取代基团的毒性差异 如： 苯抑制造血功能与麻醉作用； 甲苯抑制造血功能，麻醉作用； 苯胺使Hb形成高铁
2、Hb； 硝基苯肝脏毒性； 苯酚细胞原浆毒。,烃类毒物卤代化的元素不同毒性不同 种类： 一般卤代毒性：IBrCI 如： 碘甲烷毒性溴甲烷氯甲烷 程度： 分子中卤代元素取代越多毒性越大。 如： CCI4毒性 CHCI3 CH2CI2 CH3CI,三种卤代甲烷的急性吸入毒性 卤代甲烷种类 大鼠2hLC50值 碘甲烷 900mg/M3 溴甲烷 1080-2580mg/M3 氯甲烷 6600mg/M3,取代基团的位置不同毒性不同 苯环两个基团位置： 对位邻位间位毒性 对称不对称分子毒性 如： 对苯二甲酸邻苯二甲酸毒性 1,2-二氯甲醚1,1-二氯甲醚毒性,2. 异构体与立体构型的毒性差异 同分异构体 如
3、：六六六农药 、-六六六急性毒性强； -六六六慢性毒性大； 、-六六六中枢神经兴奋作用； 、-六六六中枢神经抑制作用。 立体异构体（手征性或对映体） 有“右旋(R)”与“左旋(S)”两种 氨基酸和糖类：用“D”和“L”表示 有旋光性：用“+”和“-”表示,化学物手征性对毒性的影响原因： 对生物转化的影响： 生物转化的位置（如：丁呋心定的羟化） 立体构型的选择性（如：BaP环氧化与羟化） 立体构型的转变（如：布洛芬RS(药效高)） 对生物转运的影响： 吸收速度（如：多巴“L”“D”） 排泄速度（如：特布他林“+”“-” ） 与血浆蛋白结合力（如：布洛芬“+”“-”）,3. 同系物化学结构的毒性差
4、异, 同系物的碳原子数目 在一定碳原子范围内，同系物毒性随碳原子数目而。 如： 丙烷丁烷戊烷己烷庚烷毒性 （麻醉作用，大于9个碳原子除外） 乙醇丙醇丁醇毒性, 同系物化学结构的毒性差异 在碳原子数目情况下： 直链支链烃毒性 （如：庚烷异庚烷毒性） 成环化合物不成环化合物毒性 （如：环戊烷戊烷毒性）, 同系物分子饱和度的毒性差异 毒性随分子的不饱和度而。 一般： 乙烷毒性乙烯乙炔 与营养物、内源性物质的相似性 -相似程度越大毒性越大。 因为： 可借助于载体转运； 容易发生竞争性反应。,二、理化性质 1. 脂/水分配系数“脂溶性与水溶性” （lipid/water partition coeffi
5、cients） 脂/水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度 一般来说： 脂/水分配系数大易在脂肪组织蓄积。 如：四乙基铅容易侵犯神经组织。 脂/水分配系数小，水中溶解度大，毒性大。 如：As2O3毒性As2S3毒性 PbOPbSO4PbCO3毒性,2.分子量、颗粒大小与比重 较小的亲水性分子，容易滤过(分子量200)。 粒子越小，分散度越大，表面活性越大。 颗粒直径大小影响在呼吸道的沉积部位(气溶胶)。 如： 金属烟易引起呼吸道损伤。 离子可形成水合物，则不易通过膜孔，毒性低 （如小离子“钠离子”）。 比重大的有害气体容易引起危害。,3.挥发度（或稳定性）和蒸汽压 如： 苯与苯乙烯，二者LC50=
6、45mg/L 但是苯的挥发性比苯乙烯大11倍，苯的危害性远较苯乙烯大。 常温下越易挥发的物质越易形成较大的蒸汽压，就越易通过呼吸道产生毒性。,急性吸入中毒危险性指数（K） 20 毒物蒸汽饱和浓度（C20) 小鼠吸入2hLC50 式中： C20 58.7MPA 273 A 273+20,4.气态物质的血/气分配系数 如： 血/气分配系数=血液浓度/肺泡气浓度 （血/气分配系数越大毒物越易吸收） 5.电离度和电荷性 非电离形式的弱有机碱或有机酸越易通过生物膜即越易生物转运。,三、不纯物(杂质)与稀释度 1.纯度 化学物质中所含的有毒杂质(如TCDD)。 2.稀释度 相同剂量情况下，浓度越大毒性越大
7、。 四、溶剂与助溶剂 基本要求： 本身无毒（尽量）； 不与受试物起化学反应； 本身在溶液不降解； 不影响受试物稳定性。,毒物稀释度对毒性的影响实例 不同稀释度对小鼠的死亡率(%) 水溶液浓度 药物名称 灌胃剂量 （mg/kg） 5% 2.5% 1.25% 戊巴比妥钠 180 90% 45% 10% 戊烯四唑 200 90% 75% 45% 氰化钾 0.1 95% - 45%,常用的溶剂与助溶剂： 溶剂: 水（生理盐水、蒸馏水、去离子水） 植物油（玉米油、花生油等） 助溶剂: tween-80、羟甲基纤维素、 月桂醇硫酸钠、橄榄油等。 赋形剂: 淀粉、羟丙甲基纤维素等。,第二节,机体因素,一、物
8、种、品系差异 1. 解剖结构与生理、生化差异 不同物种的基因组不同，解剖、生理与生物转化过程不同。对外源化学物毒性的易感性不同。 2.代谢转化的差异； 代谢酶遗传基因多态性； 修复能力差异； 受体的个体差异； 机体的其他因素。,常见实验动物与人生物特征参数比较,注意：大鼠没有胆囊,物种代谢酶差异： 细胞色素氧化酶活性不同 酶活力单位： 小鼠(141)大鼠(84)兔(22) 乙二醇氧化成草酸与CO2 能力 猫大鼠兔,种属差异 毒物毒性： 毒性大小不同（见附表） 毒性性质不同（见附表） 差异原因： 毒物代谢酶结构与功能不同； 靶细胞靶分子受体不同； 生理生化功能不同； 生物膜结构不同等。,不同动物
9、种属对药物毒性大小的影响 LD50值(mg/kg) 药 物 给药途径 小鼠 大鼠 狗 5-氟尿嘧啶 po 262 781 - 异烟碱 po 190 650 - 心可定 po 200 1000 - 新斯的明 iv 0.26 - 20 奋乃静 po 120 318 - 溴苯辛 po 400 1660 -,不同动物种属对毒物毒性性质的影响 毒性程度 毒物 毒性作用 人 猴 狗 豚鼠 大小鼠 反应停 致畸胎 + + - 氮尿苷 WBC - + -奈胺 致膀胱癌 + + - 2-AAF 致癌性 + - + - +,2-AAF：2-乙酰氨基芴,二、个体间的遗传学差异 (一)代谢酶遗传多态性 有遗传多态性的
10、酶：CYP、EH、GST、NAT等 1.I相酶 如：细胞色素P450酶系（人CYP1A1基因有三种） 2.相酶 如：谷胱甘肽-S-转移酶 （有M1、M3、P1、T1、T2等亚型） 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 （缺乏已发生溶血）,(二)修复能力的个体差异 例如： 着色性干皮病（XP） -常染色体隐性遗传病 DNA损伤后患者缺乏切除修复、光修复和复制后修复的能力。 O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶 -DNA修复酶，能使DNA分子上损伤的鸟嘌呤复原，有明显的个体差异。 (三)受体的个体差异 例如：芳香烃受体（AhR）,三、机体其他因素对毒作用的影响 1. 健康与免疫状态 2. 年龄与体重 3. 性别
11、 4. 营养状况与生活方式,性别： 不同性别对药物毒性的影响 LD50值(mg/kg) 药物 给药途径 动物 雌性 雄性 雌/雄比 3-羟孕二酮 po 大鼠 297 1200 4 信他尼定 po 小鼠 520 1058 2 硫酸镁 iv 小鼠 138 310 2 特而福斯 po 大鼠 9 3.1 3,年龄因素： 不同年龄对药物毒性大小的影响 LD50值(mg/kg) 药物 受试动物 新生年幼动物 成年动物 Mesylate 大鼠 3000 36(雌) 51(雄) 洋地黄毒甙 大鼠 0.1 76(雌) 54(雄),生物机体状态： a.生理状态（怀孕期、哺乳期） b.疾病状态（肝脏、肾脏疾病） c
12、.饥饿与营养状况 饥饿对安眠药“美索比妥”毒性的影响 禁食状态 小鼠经口LD50(mg/kg) 不禁食 354.0 禁食4-6h 162.0 禁食20h 66.0,第三节,暴露因素,暴露因素： 一、暴露剂量 二、暴露途径（影响吸收速度） 静脉注射吸入腹腔注射肌肉注射皮下注射皮内注射 经口经皮（有另外情况） 三、暴露持续时间 如苯，急性抑制CNS，长期抑制骨髓造血功能 四、暴露频率 五、溶剂与助溶剂（可改变吸收、分布、排泄速度） 六、稀释度,给药途径与毒性 不同给药途径对药物毒性的影响 LD50值(mg/kg) 药物 动物 经口 皮下注射 腹腔注射 静脉注射 依米丁 小鼠 30 - 62 - 四
13、环素 小鼠 3000 - 330 170 棒曲霉素 小鼠 - - 5 25 氨基氰 大鼠 210 84 - -,毒物稀释度对毒性的影响实例： 不同稀释度对小鼠的死亡率(%) 水溶液浓度 药物名称 灌胃剂量 （mg/kg） 5% 2.5% 1.25% 戊巴比妥钠 180 90% 45% 10% 戊烯四唑 200 90% 75% 45% 氰化钾 0.1 95% - 45%,第四节,环境因素,环境因素： 一、气象条件（气温、气湿、气压） 二、噪声、振动与紫外线 如：噪声与二甲替酰胺有协同作用 三、季节与昼夜节律 （即生物钟作用） 四、动物饲养条件 1.密闭笼与开放笼 2.群居与独居 3.饲养环境 4.饲料,环境气温对毒性的影响 有三种类型： 1.“U”型或“V”型； 2.“正相关线”型； 3.“无相关线”型。 可能原因： 1.影响生理机能，改变吸收与排泄速率； 2.影响代谢酶的活性。 如：寒冷刺激，大鼠肝MOF中羟化酶，苯胺N-羟 化， N-羟基苯胺生成，毒性。,毒性（死亡率） 1
