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1、吐故纳新- 糖尿病治疗的新靶点,目 录,Outstanding奖- 解析瘦素:从信号到通路,利拉鲁肽(GLP-1类似物)相关进展,Martin G Myers, Jr. ,M.D. Ph.D Michigan医学院内分泌代谢室,70th ADA outstanding 奖,解析瘦素：从信号到通路,两种突变小鼠,ob/ob小鼠 ob基因突变，造成其编码的蛋白leptin缺乏 db/db小鼠 瘦素受体突变所致,均表现为肥胖，糖尿病， 神经内分泌失调，饥饿反应,leptin和其受体lepRb: 影响进食，葡萄糖稳定和内分泌功能,leptin基因突变,+,+,-,leptin受体基因突变,+,+,-,
2、Leptin是怎样发挥作用的？,Leptin受体的信号通路及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用？ Leptin在大脑中哪些神经元发挥上述作用？,Leptin的信号通路,Leptin的信号通路,能量平衡 葡萄糖稳定 内分泌功能,leptin受体后通路位点突变影响下游功能,肥胖？ 糖尿病？,利用基因突变研究小鼠lepRb信号通路,多种leptin受体后突变模型, / 小鼠与db/db小鼠的体重和进食相似,体重,进食,*与WT组比较, / 小鼠血糖中度升高,血糖,lepRb-jak2通路 不影响能量平衡，影响葡萄糖稳定,lepRb多个磷酸化位点调节葡萄糖稳定和体重,lepRb变异模型- SHP2/SO
3、CS3突变,SHP2/SOCS3突变小鼠体重下降，进食减少,体重,进食,HF,SHP2/SOCS3突变小鼠的leptin敏感性增加，血糖恢复正常,体重,同时血糖恢复正常,lepRb位点磷酸化调节葡萄糖稳定和体重,lepRb变异模型-STAT5突变,STAT5突变对体重仅有轻微影响,基本不影响进食,体重,进食,STAT5突变可轻微增加脂肪含量,STAT5突变不影响葡萄糖稳定,血糖 胰岛素,STAT3是重要调节位点吗？,lepRb变异模型-STAT3突变,STAT3突变引起小鼠肥胖,体重 体脂,*与WT组比较,#与db/db比较,STAT3突变引起进食增加，而血糖受进食量影响,进食,血糖,STAT
4、3信号通路 直接影响进食和能量平衡，间接影响葡萄糖稳定,Leptin是怎样发挥作用的？,Leptin受体的细胞内信号机制及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用？ Leptin在大脑中哪些神经元发挥上述作用？,大脑存在多种表达leptin受体的神经元,表达lepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用vs生殖作用,PMV敲除LepRb的雌鼠体重增加较雄鼠少,雌性 雄性,PMV敲除LepRb的雌鼠血糖明显低于雄鼠,雌性,雄性,表达lepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用vs生殖作用,表达LepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用vs生殖作用,进入繁殖期,这
5、些神经元控制了大脑的那些区域？ 涉及了哪些神经递质？ 怎样影响了能量平衡和葡萄糖稳定？ 怎样作为临床治疗的靶点？ ,未来研究方向 多种表达LepRb神经元,目 录,Outstanding奖- 解析瘦素:从信号到通路,利拉鲁肽(GLP-1类似物)相关进展,2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战,糖尿病诊断,2型糖尿病进展的附加因素,碳水化合物 代谢参数,时间,糖尿病前期,糖尿病,理想的干预措施,时间,正常范围,需要药物治疗,体重,糖尿病并发症,葡萄糖,心血管风险,细胞功能,低血糖,理想的干预措施需要解决上述问题,2型糖尿病进展的附加因素,碳水化合物 代谢参数,利拉鲁肽每日注射一次的GLP-1类似物,K
6、nudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,利拉鲁肽对人体具有多重直接的生理作用,肝糖输出,运动减少,*动物试验,认知与记忆功能*,保护与改善功能,试验前9小时，对2型糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂(交叉) 检测胰岛素分泌情况 利拉鲁肽可使细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平,Chang et al. Diabetes 2003;52:178691,单次剂量的利拉鲁肽可恢复细胞的葡萄糖敏感性,Data are meanSEM; type 2 diabetes patients
7、(n=10).,利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌,安慰剂,Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128,数据为平均SEM; 2型糖尿病患者 (n=11),利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌,Adapted from: 1. Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128. Data are mean SEM,对应的血糖平台水平mmol/l (mg/dl),利拉鲁肽 (体重7.5 g/kg) (n=11),安慰剂 (n=11),利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1
8、不影响总体低血糖反调节应答,胰高糖素 (pq/ml),分钟,0,60,120,180,240,40,80,120,160,4.3 (77),3.7 (67),3.0 (54),2.3 (41),利拉鲁肽增加糖尿病动物模型中细胞量,Adapted from: 1. Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332. 2. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552. Data are meanSEM,利拉鲁肽促进人胰岛细胞增殖，并减少IL-1 引起的凋亡,Diabetes 2009;
9、58 (Suppl. 1): A410 (P-1592),*,对照,Lira 300nM,凋亡检测,增殖检测,p0.05,p0.05,利拉鲁肽可用于2型糖尿病治疗的不同阶段,饮食/锻炼,开始口服药,加用另一种口服药,加用第三种口服药 或开始使用胰岛素,利拉鲁肽单用vs. SU LEAD 3,利拉鲁肽+MET vs. SU+MET LEAD 2,利拉鲁肽+SU vs. TZD+SU LEAD 1,利拉鲁肽+MET+TZD vs. MET+TZD LEAD 4,利拉鲁肽+Met+SU vs. 甘精胰岛素+Met+SU LEAD 5,利拉鲁肽 +MET 和/或 SU vs.Exenatide+MET
10、 和/或 SU LEAD 6,LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, published online 10.23 37/dc08-1355 (LEAD 2); G
11、arber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5); Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).,单用,研究 1573 LEAD-3,利拉鲁肽 1.8,SU(格列美脲 8
12、mg),利拉鲁肽 1.2,二甲双胍 + 利拉鲁肽 1.2,二甲双胍 + 利拉鲁肽 0.6,二甲双胍 + SU,二甲双胍 + 安慰剂,二甲双胍 + 利拉鲁肽 1.8,研究 1572 LEAD-2,联合二甲双胍,SU + 利拉鲁肽 0.6,SU + 利拉鲁肽 1.2,SU + TZD,SU + 利拉鲁肽 1.8,联合SU,研究 1436 LEAD-1,SU + 安慰剂,二甲双胍 + SU + 利拉鲁肽 1.8,二甲双胍 + SU + 安慰剂,二甲双胍 + SU + 甘精胰岛素,联合二甲双胍+SU,研究1697 LEAD-5,二甲双胍 + TZD + 利拉鲁肽 1.8,二甲双胍 + TZD + 利拉
13、鲁肽 1.2,二甲双胍 + TZD + 安慰剂,联合二甲双胍+TZD,研究1574 LEAD-4,LEAD临床研究项目: 分组和剂量,LEAD研究: 基线资料,Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, published online 10.23 37/dc08-1355 (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diab
14、etologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57Suppl. 1):A159 (LEAD 5).,利拉鲁肽显著降低HbA1c,Garber et al. Lancet 2009;373(9662):47381 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes C
15、are 2009;32:1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6),*P0.05 vs. 对照组,LEAD3 利拉鲁肽单药治疗长期维持HbA1c达标(2年),Garber et al. Diabetes 2009,* Liraglutide 1.2 mg vs glimepiride, p=0.0376 * Liraglutide 1.8 mg vs glimepiride, p=0.0016,7.5%
16、,7.1%,6.9%,*,*,利拉鲁肽1.8mg,利拉鲁肽1.2mg,格列美脲8mg,周,血糖控制较差的患者HbA1c可降低达2.5%,Baseline category of HbA1C,Change in HbA1C (%),*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*p0.0001 vs. liraglutide 1.8 mg,Nauck et al. IDF 2009 20th World Congress Abstract Book. IDF:Montreal; p. 472 (poster P-1400),LEAD1-6荟萃分析 N=3967,HbA1c 的改善并不依赖于体重的改变,Category of percent
