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1、糖尿病口服药物治疗,北京大学第一医院 海浪白云,2型糖尿病：发展中的严重问题,严重进展性疾病 两大主要发病机制： 胰岛素抵抗 -细胞功能衰竭 占全球糖尿病患者的90% 常伴随有严重微血管和大血管合并症 给患者带来严重的疾病负担 给社会带来严重的经济负担,Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. World Health Organization, 1999. Diabetes Mellitus. Fact Sheet No 138. World Health Orga
2、nization, 2002.,更新糖尿病治疗目标概念： 由单纯强调血糖控制全面治疗糖尿病病人的心血管危险因素 DCCT证明控制高血糖可减少糖尿病微血管病变 UKPDS及一系列后UKPDS临床试验证明：必须全面控制以T2DM-胰岛素抵抗为中心的代谢异常，即代谢综合征,糖尿病危险因素的全面控制,危险因素 控制目标 HbA1c 1.0 mmol/l (39 mg/dl),糖尿病治疗现状,50%未被诊断 接受正确治疗的病人仅占2/3 GHbA1c 7% : 10% GHbA1c 9% : 50%,口服降糖药和胰岛素治疗情况,欧洲：过去胰岛素治疗：35% 目前胰岛素治疗：25% 美国药物治疗比例： 病
3、史20年 37%,高血糖发生机制,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,Glucose (G),Adipose tissue,Gut,Stomach,Liver,Sulphonylureas and meglitinides,Thiazolidinediones,Biguanides,Muscle,Pancreas,Insulin,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1): S3240; Nattrass M , Bailey CJ. Baillieres Best
4、Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13: 30929.,a-glucosidase inhibitors GLP-1R agonists DPP-4 inhibitor,口服抗糖尿病药物作用位点,口服降糖药分类,磺脲类胰岛素促泌剂 第一代：氯磺丙脲 第二代：格列本脲、格列喹酮 、格列齐特、格列吡嗪 新一代：格列美脲 非磺脲类胰岛素促泌剂（格列奈类）： 氯茴苯酸衍生物：瑞格列奈 苯丙氨酸衍生物：那格列奈 双胍类：二甲双胍 -糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖 胰岛素增敏剂（噻唑烷酮类 ）：吡格列酮、罗格列酮 GLP-1（胰高糖素样多肽-1）相关药物： E
5、xenatide (Byetta) Sitagliptin (Januvia),口服药物分类,胰岛素促泌剂 磺脲类 格列奈类 胰岛素增效剂 双胍类 噻唑烷酮类 胃肠道血糖调节剂 -糖苷酶抑制剂 GLP-1R兴奋剂和DPP-4抑制剂,磺脲类药物的作用机制,磺脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道 钾离子外流受阻，细胞去极化 钙离子内流 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素,葡萄糖,ATP敏感的 K+通道关闭,GLUT-2,胰岛素,Ca2+通道开放,胰岛素,葡萄糖,6-磷酸 葡萄糖,葡萄糖激酶,去极化,细胞排 颗粒作用,颗粒转位,K+通道关闭,糖酵解,K+,ATP,去极化,K+,磺脲类 药
6、物,磺脲类 药物的受体,磺脲类降糖药,适应症：单纯饮食不能控制的2型糖尿病病人 禁忌症： 1型及胰岛功能不全者禁用 肝肾功能异常禁用 磺胺类药物过敏者慎用 服用方法 ：餐前30分钟服用，每日13次,磺脲类药物种类及特点,剂量 半衰期 作用持续 最大剂量 代谢产物 (mg) (小时) 时间(小时) (mg) 第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性 第二代 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性 格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性 格列齐特 80 10-12 24 320 无活性 格列喹酮 30
7、 1-2 8 180 无活性,磺脲类降糖药单独应用疗效,平均空腹血糖下降5070mg/dl 平均GHbA1c下降1.01.5%,磺脲类药物的不良反应,低血糖：最常见、严重 消化道不适：1-3 皮肤及血液学反应： 0.1 体重增加,磺脲类降糖药的处方方法,餐前小剂量开始服用，每1-2周调整剂量，至血糖控制满意。 血糖200-300mg/dl时，较大剂量开始，随血糖下降逐渐减少用量。 注意监测血糖（SMCBG），避免低血糖事件。,磺脲类降糖药物使用比较,短效作用：降餐后血糖为主 格列喹酮、格列吡嗪。 中长效作用：同时降餐后和空腹血糖 优降糖、达美康、格列吡嗪控释片、格列美脲等。,磺脲类药物的选药原
8、则,老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类（格列吡嗪、格列喹酮 ） 病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病可选用中-长效类药物（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特） 轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮,磺 脲 类 药 物 失 效,磺脲药物原发性失效： 大约10%的糖尿病患者在开始使用磺脲药物治疗时血糖不能控制（FPG250mg/dl,或FPG下降20mg/dl） 磺脲药物继发性失效 ： 有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失 磺脲药物继发失效的治疗： 胰岛素+磺脲药物 胰岛素+胰岛素增敏剂,新型磺脲类降糖药格列美脲,作用机制与磺脲类降糖药相同 与磺脲类受体65KDa亚
9、单位结合 与受体结合分离速度快，亲和力低，作用时间短 降糖作用持久，每日给要一次能良好控制24小时血糖,双胍类降糖药作用机制,主要是抑制肝糖分解，减少肝糖输出； 增加周围组织对葡萄糖的利用； 抑制碳水化合物在肠道吸收。 可能对糖尿病进展有延缓作用。,HbA1c (%),Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, et al, Am J Med 1997; 103(6): 491-497,20 10 0 -.25 -.5 -.75 -1 -1.25 -1.5 -1.75 -2,500mg 1,000mg 1,500mg 2,000mg (n=73) (n=73) (n=7
10、6) (n=73),在每日剂量 500-2000mg范围内呈剂量-疗效依赖性 ，即剂量越大，降糖疗效越好 当每日剂量 2000mg时显现最佳疗效，降低 HbA1c 2% 不良反应发生率不随剂量的增加而增加,二甲双胍剂量与降糖水平的关系,二甲双胍： 对心血管危险因素的益处,高血糖下降50-70mg/dl； 胰岛素抵抗改善15-30%； 甘油三酯下降20%； 胆固醇下降5-8%； 体重下降或不增加； 纤溶缺陷改善。,双胍类降糖药的使用方法,小剂量起始（500mg QN），逐渐增加剂量（ 每2周增加500mg/天） 最大剂量：2500/dl 随餐服用可减少胃肠道不良反应 使用前检查肝肾功能,胃肠道反
11、应 多发生在服药早期 轻度、短暂、自限 与食物同服可减轻 乳酸酸中毒 发生率极低，仅为 0.03/年 多发生在有肾功能损害的患者中 当排除有禁忌征的病人时，发生率接近于零,二甲双胍的不良反应,双胍类降糖药禁忌症,肾功能不全Scr1.4mg/dl； 严重心功能衰竭； 肝功能损害或酗酒者； 缺氧性疾病； 静脉使用造影剂当天。,胃肠道反应 - 多发生在服药早期 - 轻度、短暂、自限 - 与食物同服可减轻,维生素B12吸收减少 - 长期治疗产生, 无显著临床意义,乳酸酸中毒 - 发生率极低，仅为 0.03/年 - 多发生在有肾功能损害的患者中 - 当排除有禁忌征的病人时，发生率接近于零,二甲双胍的不良
12、反应,双胍类降糖药禁忌症,肾功能不全Scr1.4mg/dl； 严重心功能衰竭； 肝功能损害或酗酒者； 缺氧性疾病； 静脉使用造影剂当天。,二甲双胍：对心血管危险因素的益处,高血糖下降50-70mg/dl； 胰岛素抵抗改善15-30%； 甘油三酯下降20%； 胆固醇下降5-8%； 体重下降或不增加； 纤溶缺陷改善。,二甲双胍单独应用的降糖作用,空腹血糖下降5070mg/dl 糖化血红蛋白下降1.01.5%, -葡萄糖酐酶抑制剂,作用机制：抑制小肠上皮细胞的葡萄糖酐酶，抑制或减少饮食中碳水化合物吸收，降低餐后血糖。 药物：阿卡波糖（拜糖平）：不溶性 伏格列波糖（倍欣）：水溶性,a-糖苷酶抑制剂的作
13、用机理,正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收,血 糖,血 糖,饭后急骤 的血糖升高,时间,时间,a-糖苷酶抑制剂的作用机理,糖吸收障碍的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,未吸收的糖,糖,由于肠内细菌的分解,产生二氧化碳(CO2)气体 产生氧气(02) 产生有机酸PH降低,渗透压增高水份贮留,排气、腹部鼓胀、腹泻,时间,-葡萄糖苷酶抑制剂,作用机制 抑制小肠-葡萄糖苷酶，延迟葡萄糖的吸收 药物：阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)、 伏格
14、列波糖(Voglibose)和乙格列酯(Emiglitate)等 可单独或与其他口服降糖药 单独使用 能拉平餐后血糖高峰继而降低空腹血糖水平 适用于以餐后血糖增高为主，空腹血糖轻中度增高的患者,葡萄糖酐酶抑制剂,适应症 2型糖尿病，单用或与其它降糖药合用 尤其适合餐后血糖升高的老年人 副作用： 胃肠道反应：腹胀、排气、腹泻 偶见转氨酶升高 使用方法： 50-100mg t.I.d , 餐时服用 小剂量起始，减少胃肠道反应,葡萄糖酐酶抑制剂单独应用的降糖效果,空腹血糖下降20-35mg/dl; 餐后血糖下降 50mg/dl; 糖化血红蛋白降低0.6-1.0%,胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类降糖药）,
15、作用机制： 刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体（PPAR- ），增加胰岛素的利用； 降血脂，改善胰岛素抵抗。 药物：吡格列酮、罗格列酮,噻唑烷二酮类降糖药适应症,与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联）； 大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量； 与磺脲类降糖药合用； 与双胍类降糖药合用； 单独应用。,噻唑烷二酮类降糖药 单独应用的降糖效果,空腹血糖下降40-70mg/dl 糖化血红蛋白降低1.0-1.5%,噻唑烷二酮类降糖药,起始剂量：Actos 30mg/天；Avandia 4mg/天 4周显效，8-12周达到最大疗效 8-12周后增加剂量（肝功能检查正常） 最大剂量：Actos 45mg/天；Avandia 8mg/天 定期检查肝功能 监测血红蛋白、体重和水肿情况,文迪雅 : 单药治疗用药的长期疗效 GHbA1c,完成30个月治疗的病人, n=171,Data on file. SmithKline Beecham,非磺脲类胰岛素促泌剂（格列奈类）,作用特点： 促进胰岛素分泌，作用快而短暂； 快速降低餐后血糖； 减少食物吸收后的低血糖反应。 药物：苯甲酸衍生物： Repaglinide 氨基酸衍生物： Nateglinide,诺合
