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1、（译文全集）多灶性运动神经病（MMN）：诊断、病因及治疗策略 摘要 ：多灶性运动神经病（MMN）是一种罕见的炎性神经病变，主要表现为慢性进展的非对称性远端肢体无力，无感觉神经受累。MMN的临床表现类似于肌萎缩侧索硬化症（ALS）、其它类型的运动神经元病以及非对称起病的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）。因上述疾病的预后及治疗各不相同，鉴别诊断十分重要。MMN特征性的电生理学检查是神经传导阻滞，而无感觉神经异常（但实难检测）。大部分患者对静注人免疫球蛋白治疗有效，但长期的维持治疗不能阻止慢性进展的轴索变性。而且，环磷酰胺虽治疗有效，但却有潜在的副作用，而其它免疫抑制剂（包括利妥昔单抗）的疗
2、效尚有待证实。MMN的基础病理学机制尚不清楚，神经节苷脂GM1的IgM抗体可能引起郎飞节及节周结构病变，从而致使神经传导受累。进一步阐明MMN的发病机制最终可能会改进治疗方法。本文探讨了MMN的诊断标准，对于MMN病因的新认识，以及现有的治疗，并展望了新的治疗方法。前言：多灶性运动神经病（MMN）做为一种罕见病，首次报道于1985年，患病率为 0.6/100 000，是一种缓慢进展的非对称性以远端肢体无力为主的纯运动性神经病。传导阻滞是MMN与运动神经元病的主要鉴别点。1988年有研究报道MMN与血浆抗神经节苷脂GM1抗体IgM的高水平相关，免疫抑制剂环磷酰胺治疗效果明显。继开创性的研究之后，
3、更大规模的病例研究进一步阐释了MMN的临床和电生理特征。MMN的首选治疗为大剂量免疫球蛋白冲击治疗，临床试验也证实了该治疗的有效性及安全性。而且，早期使用免疫球蛋白可在一定程度上预防轴索损害。基于此，相对于临床表现相似的肌萎缩侧索硬化症（ALS）而言，MMN是一种可治性疾病，且相对预后良好。然而，免疫球蛋白对MMN的疗效可能在数年后有所减退；即使增加剂量，很多患者神经功能缺失仍会继续加重。因此，必须有替代治疗，以避免永久性无力的发生。尽管我们已经通过临床、免疫及电生理研究对MMN有了一定的认识，但是其潜在的发病机制仍需进一步研究。在本文中，我们探讨了MMN的临床特征、鉴别诊断及诊断标准，并总结
4、了已知的MMN病理生理学知识，现有治疗方法的有效性及难治性病例的治疗方法。最后我们强调了MMN潜在的创新性治疗方法。临床特征人口学信息MMN发病男性多于女性，男女患病比例大概是2.7:1。大约80%的患者在50岁前起病，平均发病年龄是40岁（年龄范围为20-70岁）。男性发病年龄（38岁）较女性早（45岁）。不同于慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP），MMN未见有报道发病超过70岁的患者。症状：MMN的临床表现为肢体远端非对称性肌无力，与神经支配区一致，无感觉神经受累。尺神经、正中神经、桡神经及胫神经最易受累，表现为由共同的末梢神经支配的肌肉力量明显的差异，这可能反应了受累神经的不规则分
5、布。报道中最常见的首发症状表现为腕下垂，握力减退及足下垂。力弱通常始于前臂或手部肌肉，但是首发症状可能出现在腿部的远端（约2030%），偶发于上臂（5%）。首发为腿部症状的患者几乎全部会发展至上肢力弱，这就是MMN最主要的临床特征，随着时间的推移，症状可蔓延至上臂，但很少累及大腿。与其他的周围神经病的患者相比，多数MMN患者诉寒冷条件力弱加重。发病后的头几年，与力量减退相比，肌肉萎缩通常较轻，但是病程长的患者肌肉萎缩非常明显。有报道少数MMN患者有肌肉肥大，其他的运动症状如痉挛和肌束震颤，可见于半数以上的患者。肌无力患者腱反射通常减低或者消失，但约8%的患者腱反射是正常的，尽管不是病理性的改变
6、，腱反射亢进可见于9%的患者。重要的是，腱反射亢进甚至可发生在已受累肌肉。虽然有报道颅神经受累，但颅神经不受累被认为是MMN诊断的支持点。MMN中呼吸肌受累非常罕见，但曾有报道因膈神经受累引发的呼吸功能受损。病程：MMN的病程通常是渐进性的，罕有报道为阶段性及自发缓解的病程，尽管近期的报道不是很确切。 MMN患者不累及延髓及呼吸肌，患者的生命不受影响。尽管静注人免疫球蛋白治疗有效，多数患者肌力下降仍会缓慢进展并可能导致残疾。20%患者出现上肢严重功能障碍，半数以上患者有重度疲劳，并且影响日常工作及生活。未予静注人免疫球蛋白治疗的年数及轴索缺失的数量决定了肌力的减退及残疾的发生。对MMN 患者的
7、早期诊断及合理治疗非常重要，将来的治疗策略应着眼于防止轴索缺失。 关键点MMN是以不对称性远端肢体力弱、不伴有感觉损害的为特点的罕见病变MMN应该与肌萎缩侧索硬化，下运动神经元病，慢性炎症性脱髓鞘性多发神经病及Lewis-Summer综合征鉴别MMN的诊断基于临床及电生理特征，并可能有辅助检查结果的支持，尤其是在缺乏神经传导阻滞的情况下MMN是免疫介导的功能紊乱，B细胞、自身抗体及补体发挥了重要作用多数MMN患者静注人免疫球蛋白治疗有效的，但是由于持续的轴索变性，通常仍然会出现缓慢进展的肌力下降小样本的开放性实验研究探讨了几种免疫抑制治疗，但尚缺乏有效的结论性证据诊 断鉴别诊断远端肌群的不对称
8、性力弱很少表现在神经病理上，并且与MND的早期阶段相似。MND的鉴别诊断总结于表1。对于MMN可致非对称性力弱的这一认识逐渐增加，可解释为近年来诊断时间的缩短，但许多MMN的患者起始诊断为运动神经元病如肌萎缩侧索硬化，进行性脊肌萎缩症或者节段性脊肌萎缩。MMN可与早期ALS症状类似，尤其是合并力弱、肌束震颤及上肢腱反射正常或者活跃的患者，但是明显的上运动神经元的体征，即病理反射可排除MMN。疾病的缓慢进展，缺乏延髓体征及呼吸肌力弱的表现也有助于与MMN与ALS鉴别。MMN与下运动神经元疾病的鉴别尤其是节段性远端脊肌萎缩是一个很大的挑战。传导阻滞的特点可能仅仅出现在非常规检查的神经，例如无肌力下
9、降的神经支配区、近端神经节段、或者肌皮神经。臂丛神经T2WI高信号及GM1特异性的IgM抗体滴度高均提示MMN的可能性。在存在神经传导阻滞存时，MMN应该与非对称性CIDP变异型相鉴别。通常情况下，CIDP患者表现为对称性的近端或远端力弱，伴有上肢及下肢的感觉损害。然而，CIDP也可以表现出主要的运动体征、或伴有不对称的或者多灶性的感觉症状（LewisSumner syndrome，LSS），这使其与MMN很难鉴别。早期腿部近端的力弱往往有助于鉴别CIDP的纯运动变异型和MMN。近1/5的MMN患者有轻微震动觉异常，提示感觉亚临床病变，与LSS不易区别。LSS患者对皮质激素及血浆置换治疗反应性
10、好，而这种治疗可能加剧MMN患者的力弱。LSS较MMN来说它具有以下特性：易复发-缓解；在数周内病情进展；明确的临床感觉障碍伴有感觉神经动作电位波幅降低。其他的辅助检查对鉴别两者意义不大。不同于CIDP，大多数MMN和LSS的脑脊液蛋白正常或轻度升高（<1g/L）。GM1特异性抗体滴度高则高度提示MMN，但是滴度轻度增加时，其敏感度较低，不能排除LSS或下运动神经元病。我们仍需进一步讨论研究LSS是否是种新的疾病类型，或是CIDP的变型，或与MMN相关。最后，嵌压性神经病及遗传性神经病变的压迫性麻痹与MMN临床表现类似，可通过受压部位的神经传导阻滞相鉴别。诊断标准有研究团队和协会提出了几
11、种MMN的诊断标准，有相当部分重合。MMN的诊断是基于临床表现、电生理特性、或者是辅助检查，如脑脊液蛋白正常或轻度升高（<1g/L）、检测出GM1的IgM抗体、臂丛神经的异常MRI信号。诊断标准概括为表1，更详细的诊断标准见网络版附录1电生理检查结果在运动神经常见受压部位之外发生的运动传导阻滞（运动神经元轴突不能传导冲动产生动作电位）是MMN的电生理特性。在受影响的神经节段，轴突的运动传导阻滞可以导致近端及远端肌肉受刺激后复合肌肉动作电位（CMAP）的递减。神经细胞不同轴突的传导速度也存在差异，增加时间离散也可以产生CMAP的递减，如此则导致了运动终板的动作电位不同步出现，使可以形成CM
12、AP的运动单元正负相动作电位相互抵消。部分失神经支配的神经再生形成的CMAP是多相电位，其相位抵消在此更为明显。因此对于传导阻滞的诊断标准来说，应排除因时间分散或相位抵消引起递减。明确的传导阻滞定义为在EerbS点和腋窝、上臂、前臂或小腿间的这种较长神经节段CMAP波幅降低>50%，或在小于2.5cm的距离内CMAP的降幅>30%。臂丛神经长段CMAP波幅降低至少>30%则为可能的传导阻滞。两种均要求远端刺激产生的CMAP波幅至少1mV。MMN是否有传导阻滞仍有争议，因其基于所研究神经细胞的功能和数量。对于发现近端神经传导阻滞来说，大量的神经传导研究是必不可少的。不论有无神经
13、传导阻滞，MMN患者临床特征均相似，免疫球蛋白注射均效果良好，共识诊断标准认为，无传导阻滞为可能的MMN。脱髓鞘病变除具有传导阻滞、椎旁肌失神经支配的特性外，GM1的特异性IgM抗体和臂丛神经的MRI异常信号可以帮助确定患者是否对免疫球蛋白治疗反应性好。其它的研究，如神经根刺激、常规经颅磁刺激和三重经颅磁刺激技术，均可以检测近端传导阻滞。对于揭示短暂性和活动依赖性阻滞来说，疲劳试验是一种有用的检测手段，但近期的一项研究并不支持这种方法的有效性。通常情况下，MMN的诊断标准中，感觉神经动作电位振幅和神经传导速度均可正常。然而，最近的研究显示MMN发病数年后，感觉神经动作电位波幅可降低。实验室特点
14、MMN的病人血、尿常规通常并无异常，除了大约2/3的病人可出现肌酸激酶水平轻微升高。约30%的患者通过脑脊液蛋白水平轻度升高（1gL），其余脑脊液检查结果正常，无寡克隆带。绝大多数患者免疫固定电泳的结果正常，但在某些情况下，可检测到IgM单克隆蛋白。约50%MMN患者血清中检测到神经节苷脂GM1特异性IgM抗体，因此可作为诊断MMN的一个标记。因检测方法不同，抗体的阳性率差别很大（2085%）。因抗神经节苷脂GM1抗体仅阳性率低，因此鲜有诊断价值。神经影像学大约4050%的MMN患者可出现臂丛神经的异常，这些异常表现在臂丛神经T2加权图像上信号强度增加，对应的症状分布和弥漫性神经肿胀。另一项超
15、声检测研究发现约90%的MMN患者显示多灶性神经肿大，为臂丛神经、正中神经、尺神经以及桡神经。病理生理学传导阻滞与神经病理MMN神经电生理检测发现运动传导阻滞，但不具有特异性。其病理生理机制尚未完全阐明。电生理研究发现在郎飞结发生的明显的功能障碍，表现为超极化和去极化，这两者均会影响动作电位传导。理论上说，传导阻滞可以导致在郎飞结或髓鞘异常节点上的轴突障碍。MMN患者的运动神经病理研究中非常少，且已得出相反的结果，如脱髓鞘和轴索变性。然而，MMN神经功能障碍可能远比传导阻滞部位多，可能存在广泛的而不是轴突膜的局灶性功能障碍。与其他炎性脱髓鞘性神经病相比，MMN的第二个显着的特点是轴索变性。MM
16、N患者持久无力以及残疾的最重要的决定因素是轴突的损失，而不是传导阻滞。静注免疫球蛋白治疗可能是通过减轻轴索功能障碍和促进神经再生来阻止引起轴索脱失的病理途径。免疫病理学MMN患者运动神经病理学研究极少，曾报道两例患者出现小血管周围淋巴细胞浸润，意味着有炎症或免疫机制参与该病，但其他患者并没发现这种情况。其他研究结果似乎支持免疫介导疾病的观点。GM-1特异性抗体滴度包括神经节苷脂在内的糖脂抗体与许多炎性神经病变相关。GM1在神经系统广泛表达，但在运动神经较感觉神经更为丰富。其在髓鞘节旁区密集，同时在周围运动神经郎飞结轴膜也有表达。目前神经节苷脂的神经生物学功能尚不清楚，有研究认为其在神经组织功能维护、修复、结旁接头处的稳定以及离子通道聚集中均发挥作用，而这些功能在动作电位快速传播中起重要作用。GM1在运动神经相对丰富可以解释GM1特异IgG抗体与纯运动轴索型GBS有关。而GM1 IgM抗体在MMN的发病机制尚不清楚。一方面，少数MND患者检测到了低滴度的GM1特异性IgM抗体，
