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1、实 验 流 行 病 学 （Experimental Epidemiology）,钟崇洲,第一节 概述 第二节 研究设计与实施 第三节 资料的整理与分析 第四节 临床试验 第五节 现场试验与社区试验 第六节 优缺点,观察： 对自然现象或过程的“袖手旁观”。 实验： 对研究对象有所“介入”或“安排”； 在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。,二 概 念,第一节 概述概念,实验流行病： 将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前
2、瞻性、实验性研究方法。,第一节 概述概念,3、特点： 1）它是前瞻性研究； 2）是实验法而非观察法，设计时必须控制研究因素和外部因素，研究对象分组要遵循随机化的原则，必须施加某种干预处理 。 3）有设计严格的平行对照组，并要进行可比性检验。,实验性研究的用途,1、检验假设，用于病因研究。 2、评价疾病的防治效果。 3、评价新的治疗药物、疗法的效果。 4、评价保健措施和保健工作。,实验流行病学研究的结构示意图,第一节 概述分类,研究对象,实验组 (干预组）,无效,无效,有效,对照组,有效,按研究场所划分 现场试验（field trial）：个体试验、社区试验 临床试验（clinical tria
3、l） 按所具备设计的基本特征划分 真实验（true experiment） 类实验（quasi-experiment） 即半实验（semi-experiment）,第一节 概述分类,四 分 类,真实验（true experiment）,具备这四个基本特征的实验称为真实验,对照 随机抽样分组 干预措施 随访观察结局,第一节 概述分类,类实验（quasi-experiment） 即半实验（semi-experiment）,不设对照组,设对照组,第一节 概述分类,现场随机对照试验研究的结构示意图,第一节 概述分类,选择社区,测定基线值，建立监测系统,随机选择实验组和对照组,对照组（无干预） 实验组（
4、有干预）,迁移,继续监测,迁移,失访（结局不知）,失访（结局不知）,结局可知,（一）明确研究目的 （二）研究对象的选择 （三）确定实验现场 （四）样本大小的确定 （五）随机化分组 （六）设立对照 （七）盲法的应用,第二节 研究设计与实施,（一）明确研究目的,（二）选择研究类型,人口稳定，流动性小，并有足够的数量 疾病发病率在该地区较高而且稳定 评价疫苗免疫学效果时，选择近期内未发生该疾病流行的地区 有较好的医疗卫生条件 领导重视，群众愿意接受，协作条件较好,（三）确定实验现场,（四）选择研究对象,对干预措施有效 预期发病率较高 干预对其无害 能将实验坚持到底 依从性(compliance)好
5、（五）确定干预措施 （六）确定样本含量：与第一类错误、把握度有关,（七）随机化分组,简单随机分组（simple randomization）,分层随机分组（stratified randomization）,整群随机分组（cluster randomization）,例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：,简单随机分组（simple randomization）,优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。 缺点：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。 因此，研究对象数量大时，工作量大，有
6、时难以做到。 但它是理解和实施其他随机分组方法的基础 。,整群随机分组（cluster randomization）,优点:实际工作中易为群众所接受， 抽样和调查比较方便，节约人力、物力， 因而多用于大规模调查。 缺点:抽样误差大，分析工作量大。,（八）设立对照,原因：,不能预知的结局 霍桑效应（Hawthorne effect） 安慰剂效应（placebo effect） 潜在的未知因素的影响,对照的种类和方法 a、随机同期对照： 设计要领：用随机化的方法将研究对象分为实验 组和对照组，同时分别给他们规定的治疗措施和安慰剂或不给予任何措施，观察比较两组疗效。 优点:资料可比性好，消除分组的主
7、观因素造成的选择偏倚，有利于统计方法的处理。 适于范围：公认的标准研究方法，一般情况下首选。,b、空白对照： 设计要领：对照组不给予任何处理。 优点：简便易行。 缺点：对照组没有得到治疗，涉及医德问题。 适于范围：处理因素很强而非处理因素较弱；病情很轻或无危险性；病死率很高又无特效治疗的疾病；预防效果的评价。,c、安慰剂对照： 设计要领：对照组给予安慰剂。 优点：可防止心理因素的干扰。 缺点：对照组没有得到治疗，涉及医德问题；有时安慰剂也可产生一些心理效应。 适于范围：双盲法实验。,e、自身对照： 设计要领：实验前后以同一人群作对比。 优点：可比性好，所需样本量较少。 缺点：要求进入第二阶段前
8、，两组的病情与进入第一阶段时相同。 适于范围：病程不能太短；病情变化不能太大；处理效应不能持续太久；出现效应的时间不能太长。,e、历史性对照： 设计要领：研究组接受新疗法，将其疗效与以前某时期某种疗法治疗的同类型患者的疗效加以比较。对照资料主要来自文献和医院病例资料。 优点：易于易于为研究者和患者接受，省钱，省时。,（九 ）盲法的应用,单盲（single blind） 研究对象不知分组情况 双盲（double blind） 研究对象、研究者不知分组情况 三盲（triple blind） 研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况,a、单盲（single blind） 观察者和设计者了解分组情况
9、，研究对象不知道自己是试验组还是对照组。 优点：研究者可以更好地观察了解研究对象，在必要时可以及时恰当地处理研究对象可能发生的意外问题，使研究对象的安全得到保障； 缺点：避免不了研究者方面带来的主观偏倚，易造成试验组和对照组的处理不均衡。,b、双盲（double blind） 研究对象和研究者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验。 优点：可以避免由于研究对象和研究者的主观期望等因素所导致的偏倚， 缺点：方法复杂，较难实行，且一旦出现意外，较难及时处理，因此，在实验设计阶段就应慎重考虑是否可行。,（一）偏倚的防止,1排除（exclusions）,经过排除后，其结果可减少偏倚
10、，但可能影响研究结果的外推，被排除的研究对象愈多，结果推广的面愈小。,四 资料收集与分析,研究对象,不合格（ineligibility） 不依从（noncompliance） 失 访（loss to follow-up）,2退出（withdrawal）,实验组成员不遵守干预规程，相当于退出（drop-out）实验组， 对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加入（drop-in）实验组。,（二）实验效果的主要评价指标,用定性指标并尽可能用客观定量指标 测定方法有较高的真实性和可靠性 易于观察和测量，易为受试者所接受,有效率（effective rate）,评价治疗措施效果主要指标,治
11、愈率（cure rate）,病死率（case fatality rate）,生存率（survival rate）,有效率（effective rate）,治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数,治愈率（cure rate）,生存率（survival rate）,病死率（case fatality rate）,评价预防措施效果主要指标,保护率 （protective rate，PR）,效果指数(index of effectiveness, IE),抗体阳性率,抗体几何平均滴度（GMT）,保护率 （protective rate，PR）,n1、n2分别为对照组、实验组人数 P1、P2分别为对照组、
12、实验组发病率 Q1=1- P1，Q2=1- P2,效果指数(index of effectiveness, IE),抗体阳性率,慢性非传染性疾病评价指标常用中间结局变量： 人群认知、态度、行为改变 行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、 高危人群的生活指标等 生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能、 疾病症状体征、对健康感受和满意程度等主要方面 干预投入、产出效果评价等,第四节 临床试验 一 定 义,在病人中进行的，通过比较治疗组与对照组的结果而确定某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前瞻性研究。,临床试验研究的结构示意图,临床试验（clinical trial）,研究对象 （
13、病人）,实验组 (干预组）,无效,无效,有效,对照组,有效,二 原 理,选定患有某种疾病的病人(住院病人或非住院病人），将他们随机分为两组，实验组和对照组，对实验组病人施加某种预防或治疗的干预措施后，随访并观察一段时间，比较两组病人的发病结局，从而判断干预措施的预防或治疗效果。,一种特殊的前瞻性研究 干预（intervention） 必须有正确的实验设计 在人体上进行的，不能强迫病人,三 基 本 特 征,四 基 本 原 则,对照 随机化分组 盲法试验 常使用标准疗法对照,五 主 要 用 途,治疗研究 筛检研究 预后研究 病因研究,（一）临床依从性,六 注 意 问 题,（二）临床不一致性,（三）
14、安慰剂效应,（四）向均数回归,指患者执行医嘱的程度,（一）临床依从性（clinical compliance）,衡量依从性方法：,计数患者剩余的处方药量 药物水平测定方法 从治疗预期效果分析依从性 直接询问病人,低依从性原因：,患者文化素养及医学知识限制 疾病症状不明显或轻微，尚未影响患者健康、生活和工作 因经济和社会原因不能接受有效、系统的治疗 某些治疗过于复杂或疗程太长，患者不易坚持 某些措施毒副作用太大，使患者终止治疗 医务人员服务态度差或技术水平低，患者不满或失去信任 就诊手续繁杂困难,宣教患者遵从医嘱并提高医生人际能力 防治措施简单方便 提高医疗技术水平 ，用药高效低副作用 将服药习
15、惯的养成与日常生活行为结合起来 改进管理，改善医疗服务质量 社会和家庭的关怀和支持,改善依从性措施：,（二）临床不一致性（clinical disagreement）,临床医生在工作中经常发生临床意见分歧即同一医生对同一病人连续几次检查结果，或者不同医生对同一病人的检查结果不相符。,临床不一致性产生原因：,被检查者生理、心理反应差异 检查者感觉的生理变异 检查仪器、方法、试剂问题，检查环境中的干扰因素等,减少临床不一致性措施：,创造良好的诊断环境 加强责任心，建立良好的医患关系 加强人员训练，熟练掌握操作技术,统一检查、诊断和治疗标准 复查病史，引用资料，避免主观臆断、先入为主 邀请专家和不了
16、解病情的医生会诊，核实资料的准确性 用辅助检查技术 进行复查,测 量 值,（三）安慰剂效应,（四）向均数回归,第四节 类 实 验 一 定义 二 原理 三 研究设计 四 实例,一 定 义,完全流行病学实验必须有四个基本特征： 对照 随机抽样分组 干预措施 随访观察结局 如果一项实验研究缺少其中一个或几个特征，这种实验就称为类实验。,二 原 理,与真实验研究基本一致 与真实验研究不同的是： 有对照组但没有随机分配 没有对照组，作自身前后对照或与已知结果作比较,三 实 例,中国改水降氟措施效果评价科研组，于1998年报道中国改水降氟措施效果评价和标准研究，就是一个没有对照组（为自身前后对照）的类实验。 在全国饮水型地方性氟中毒流行严重的10省市，整群抽样调查了1960个改水降氟工程，约占全部工程的10%。评价指标一是改水降氟设施出口处水氟浓度
