课件：慢性乙型肝炎研究进展

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1、慢性乙型肝炎研究进展,概念,乙型病毒性肝炎（Hepatitis B)：由乙型肝炎病毒感染引起的以肝脏炎症、坏死和纤维化等病变为主的传染性疾病 慢性HBV感染：乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，目前HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染,流行病学,HBV感染呈世界性流行 WHO报告，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者 每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC) 我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%,

2、全球HBV感染分布图,HBV表面抗原携带率水平,城市儿童,城市 3岁以上人群,农村儿童,农村 3岁以上人群,资料来源：采用2002年全国营养调查样本开展乙肝血清学检测结果,数据尚未公布,城乡差异大，城市低于农村 儿童低于成人水平,乙型肝炎传播方式,血液传播：输血/血制品、静脉吸毒、血液透析、护理病人/其他暴露于血液的人员 垂直传播：围生期母婴传播、母幼儿传播 性传播 经皮肤或经黏膜传播：针刺意外、共用剃须刀、纹身、扎耳环孔、共用牙刷,澄清对传播途径认识的误区,HBV并不经口途径传播。依据是： HBV不随粪便排出，除非有消化道出血者 试验证明：污染HBsAg阳性血液的粪便保存数日后HBsAg即转

3、阴 未见有经水、食物污染而引起的乙肝暴发流行 蚊、臭虫等吸血昆虫在HBV传播中的作用尚无确实的证据 日常工作或生活接触一般不会传染HBV,病原学,形态结构：乙肝患者血清中发现3种相关颗粒 大球形颗粒：为完整的病毒颗粒，具传染性（DANE颗粒）:DNA、逆转录酶 管形颗粒： 小球形颗粒串连成 小球形颗粒：HBsAg,Dane 颗粒,HBV的抗原组成,表面抗原HBsAg 核心抗原HBcAg e抗原HBeAg,乙型肝炎表面抗原（HBsAg）,存在于三型颗粒中 是HBV感染的主要标志 分亚型（a, d/y, w/r, adr） 产生抗-HBs 具有免疫保护作用 疫苗接种成功,e抗原HBeAg,仅存在于

4、Dane颗粒中 游离存在于血液中 为病毒复制及强传染性的指标 产生抗HBe，是预后良好的征象,核心抗原HBcAg,HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒核心中，到血液中即被降解为HBeAg,血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc,抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志,病毒在复制，持续时间：618个月,抗HBc-IgG：凡“有过” HBV感染者均可阳性，可终身阳性,HBcAg的免疫原性最强,乙型肝炎病毒基因组结构示意图,HBV基因含4个部分开放读码框（ORF）： S区：前S1、前S2、S基因前S1、 前S2蛋白、HBsAg S区基因变异导致隐

5、匿性HBV感染 C区：编码HBcAg；前C区：编码 HBeAg 前区和基本核心启动子(BCP)的变 异可产生HBeAg阴性变异株 P区： 编码DNA聚合酶 基因变异与拉米夫啶耐药有关 X区： 编码HBxAg 反式激活病毒 和细胞转录,乙型肝炎病毒基因复制过程示意图,HBV基因分型,基因型 * 地理分布 A 西北欧、北美、非洲 B 中国、东南亚 C 中国、远东 D 地中海区、印度、中东 E 西非 F 中南非、波利尼西亚 G 法国、美国 * 根据 HBV 全序列中核苷酸差异8%，或区基因序列差异4% Chu CJ et al. Hepatology 2002; 35:1274 Hannoun C

6、et al. JID 2002; 186:752 Conjeevaram HS et al. J Hepatol 2003; 38:S90,图 慢性乙型肝炎（CHB）感染自然史,国人感染HBV起始于幼龄期,幼龄感染 成年感染,90%慢性化 10%清除病毒 急性肝炎 1%暴发肝炎,非活动性携带 慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/ ）,40%肝硬化,95%清除病毒 5%慢性感染,非活动性携带 慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/ ）,1520%肝硬化,Gow pj et al. BMJ 2001; 323:1164,乙 肝,HBV感染预后,急性感染,慢性乙型肝炎,肝硬化,HB

7、V发生肝硬化的高危因素,病毒载量高 HBeAg持续阳性 ALT水平高或反复波动 嗜酒 合并HCV HDV或HIV感染,诊断依据,临床诊断 实验诊断 生化学检查 HBV血清学检查 HBV DNA、基因型和变异检查 影像学诊断 病理学诊断,慢性HBV感染,慢性乙型肝炎 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化 代偿期肝硬化 失代偿期肝硬化 携带者 慢性HBV携带者 非活动性HBsAg携带者 隐匿性慢性乙型肝炎,慢性乙型肝炎,1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性，抗-HBe阴性 血清HBV DNA阳性 血清ALT持续或反复升高 肝组织学检查有不

8、同程度的炎症反应 2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阴性，抗-HBe阳性或阴性 血清HBV DNA阳性 血清ALT持续或反复升高 肝组织学检查有不同程度的炎症反应,慢性乙型肝炎临床诊断名称的建议,慢性乙型肝炎，HBeAg阳性，轻、中或重度 慢性乙型肝炎，HBeAg阴性，轻、中或重度,要特别重视HBeAg阴性慢性乙型肝炎,1.HBeAg阴性慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者的相对比例逐年增加 2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎临床预后较差 3.HBeAg阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗的持续应答率较低 4.核苷（酸）类似物抗病毒治疗的耐药比例较高,乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果

9、 1.组织病理学诊断： 肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成， 两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断 2.影像学诊断：能够确诊硬化 3.纤维化或硬化的生化诊断指标,乙型肝炎肝硬化,代偿期肝硬化：一般属Child-Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状,ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等,失代偿期肝硬化：一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白35g/L，胆红素35mo

10、l/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度 (PTA) 60%,乙型肝炎肝硬化临床诊断名称 建议,乙型肝炎肝硬化，活动性，代偿期 乙型肝炎肝硬化，活动性，失代偿期 乙型肝炎肝硬化，静止性，代偿期 乙型肝炎肝硬化，静止性，失代偿期,慢性HBV携带者,血清HBsAg和HBV DNA阳性 HBeAg或抗-HBe阳性 1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST 均在正常范围 肝组织学检查一般无明显异常 对血清HBV DNA阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗,非活动性HBsAg携带者,血清HBsAg阳性 HBeAg阴性 抗-HBe阳性或阴性 HBV DNA低于最低检测限(

11、PCR法) 1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围 肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数(HAI)4或其他的半定量计分系统病变轻微,隐匿性慢性乙型肝炎,血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性; 另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性; 排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤.,生物化学诊断指标,ALT和AST：反映肝细胞损伤程度 血清胆红素：与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别 凝血酶原时间（PT

12、）及PTA：反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标 血清白蛋白：反映肝脏合成功能 甲胎蛋白（AFP）：用于监测HCC的发生,HBV血清学检测,HBV血清学标志及其意义 项目 意义 HBsAg 表示HBV感染，S基因变异的后果？ 抗-HBs 表示对HBV有免疫力，发生S基因变异后？ HBeAg 可作为HBV复制和传染性高的指标 抗-HBe 表示HBV复制水平低 (但有前C区突变者例外) 抗-HBc 感染过HBV，无论是否被清除，均为阳性 抗-HBc IgM 提示HBV复制、近期感染 目前常采用酶免疫法（EIA）、放射免疫法（RIA）、微粒子酶免分析法（MEIA） 或化学发光法等检测。 为了解有无HB

13、V与丁型肝炎病毒（HDV）同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。,HBeAg,抗-HBe,总抗-HBc,IgM 型抗-HBc,抗-HBs,HBsAg,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,暴露后的周数,有恢复期的急性HBV感染,滴度,IgM型抗-HBc,总抗-HBc,HBsAg,急性期 (6 月),HBeAg,慢性期 (年),抗-HBe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,年,暴露后的周数,进展为HBV慢性感染,滴度,肝脏病理组织学检查的意义,1. 评价需要治疗的迫切程度； 2. 评价肝病进展的情况

14、； 3. 排除合并的肝脏疾病； 4. 预测抗病毒治疗的应答； 5. 发现可能进展为肝细胞癌的高危病人,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间,目前评价治疗成功的目标,HBV DNA检测不到 ALT正常 无耐药 HBeAg血清转换 HBsAg消失 出现抗HBs血清转换,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗纤维化 对症治疗 抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,持续病毒复制是慢性乙肝 病情进展的主要病因,HBV DNA水平与肝癌的相关性,Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35),test of trend p 0.01,(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间 (年),HBV DNA 103 cp/mL,肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系