《课件：长效ccb药理学解析》由会员分享，可在线阅读，更多相关《课件：长效ccb药理学解析（65页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、长效CCB的药理学解析,主要内容,长效CCB的演化 光学异构体 仿制药与原研药的差异 药物相互作用,钙拮抗剂的演化发展,类别 第一代 第二代 新活性成分和/或 新活性成分 新剂型 二氢吡啶类 硝苯地平 硝苯地平 贝尼地平 氨氯地平 (动脉 心脏) 尼卡地平 SR/GITS 依拉地平 拉西地平 非洛地平ER 美尼地平 尼卡地平SR 尼伐地平 尼莫地平 尼索地平 尼群地平 硫氮卓酮类 地尔硫卓 地尔硫卓SR (动脉 = 心脏) 苯烷基胺 维拉帕米 维拉帕米 SR (动脉 心脏) 加洛帕米 缩略语: ER = 缓释; GITS = 胃肠道治疗系统; SR = 持续释放,第三代,(特异性),Zanch
2、etti, 1997,络活喜同时作用于L、 N、P/Q-型Ca2+通道,络活喜同时阻断L、 N、P/Q-型Ca2+通道 硝苯地平、非洛地平仅阻断L型Ca2+通道,JPET 1999;291:464473,硝 苯 地 平,络 活 喜,非 洛 地 平,N-型Ca2+通道的分布,Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798802,大量分布于交感神经末梢 在调控交感神经活性中发挥重要作用 N-型Ca2+通道选择性抑制剂可以阻断去甲肾上腺素释放,N-型Ca 2+通道： 同时分布于出/入球小动脉 阻断N-型Ca 2+通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球压,L-型Ca 2+
3、通道： 仅分布于入球小动脉 阻断L-型Ca 2+通道主要扩张入球小动脉，升高肾小球压,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,出入球小动脉Ca2+通道亚型的分布 & CCB作用的通道亚型,二氢吡啶类长效CCBs的差异,药代动力学： 延长吸收过程 （清除快、变异大、不完全释放) 降低代谢速率 （清除慢、 t1/2长) 减慢分布转运 （广泛的组织分布, Vd大) 药效动力学： 血药浓度升高-显效时间 (起效速度) 血药浓度降低-效应滞留 (维持时间) 钙通道亚型选择性 (非L通道阻断),缓释制剂,可溶性外膜,不溶性外膜
4、,可崩解的基质,不可崩解的基质,普通制剂,普通片的崩解、溶出示意图,崩解时限： 15分钟 主要吸收部位：小肠上段,完整的药片,迅速崩解,分散溶出,缓释片释放示意图,常用技术： 膜控释、骨架控释 (不能掰开) 主要吸收部位： 小肠下段、结肠,缓慢释放，持续20小时以上,药物的胃肠道治疗系统 (GITS),药代动力学特性,Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990,普通片剂与缓释制剂的在体内滞留时间的限速因素,缓释片在胃肠道的转运,Abrahamsson B, et al. International Journal of Pha
5、rmaceutics. 1996;140:229-35.,胃排空： 3 5 小时 小肠传输： 3 小时 结肠传输：8-14 小时 总计传输：14 22 小时,漏服对氨氯地平 和非洛地平缓释片血药浓度的影响,络活喜漏服后T/P比值仍大于50%,Meredith PAJ, 1993.,55%,53%,68%,67%,0-24h,24-48h,T/P比值,缓释制剂的药代动力学易受,多种因素影响：个体差异增大,理想药物,缓释剂与食物同服,副作用增加,血压控制作用减弱,血药浓度,食物,胃肠道动力,PH值,患者依从性,缓释剂的药代动力学易受,胃肠道环境的影响,影响缓释剂药代动力学的,可能因素,参考文献：C
6、hien YW.1989;Arnold RJG,Kaniecki DJ.1993;Robinson DH,Mauger Jw.1991,光学异构体问题,轰动全球的 反应停事件,反应停事件,反应停于1953年首先由西德一家制药公司合成，1956年进入临床并在市场试销。 该药物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制早孕期间的孕吐反应，有很好的止吐作用，对孕妇无明显毒副作用，相继在51个国家获准销售。 从1956年反应停进入市场至1962年撤药，全世界30多个国家和地区(包括我国台湾省)共报告了“海豹胎”1万余例。 只有美国，由于官方采取了谨慎态度，没有引进这种药。,弗兰西斯凯尔西 Frances
7、Oldham Kelsey,杰出联邦公民服务勋章,沙利度胺（酞胺哌啶酮）,反应停是一种具有中枢神经镇静作用的药物， 并能够显著抑制孕妇的妊娠反应(如呕吐和失眠),R-(),S-(),光学异构体问题,Chirality 手性在自然界中广泛存在,氨基酸 自然界中为L型 核苷酸中的糖 自然界中为D型,异构体药物:优势对映体,药物作用的靶点对配体(药物)具有立体选择性(stereoselectivity) 消旋异构体的两个对映体因其空间结构上的不同，机体的酶和受体常常对其中一个光学异构体有特殊的亲和力与作用。,Eutomer = 优势对映体 Distomer = 劣势对映体,手性药物不同对映体的生物活
8、性,天风专利申请日: 2000-2-21 (ZL0010102701.8),辉瑞专利申请日:1995-3-6 (ZL95192238.6),(CD3-CO-CD3, DMSO-d6),(CH3-CO-CH3, DMSO),开发单一异构体药物的5种经典模式,其中一个异构体活性更强，另一个异构体可能是： - 无活性 - 活性较弱 - 对活性的异构体有拮抗作用 - 有另一种不同的适应证治疗作用 - 导致不良反应,Pfizer 未开发 L-氨氯地平 拆分制备成本高 没有优于消旋体的证据,(R+S)-氨氯地平 5.0 mg,等效降压剂量,(L)-氨氯地平 2.5mg,=,(R)-氨氯地平对(L)-氨氯地
9、平的降压作用无拮抗,R-氨氯地平使犬冠脉微血管释放NO,R-氨氯地平可以通过一种新发现的AT相关受体刺激NO释放,Modified from Mason RP, Marche P, Hintze TH. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23:2155.,HOE,L-NAME,(-),(-),氨氯地平二种光学异构体的药效差异,Journal of Cardiovascular Pharmacology. 39(2):208-214, 2002,R-氨氯地平：AT相关受体的优势异构体,降压作用弱 (仅为S异构体1/1000)但可促内皮释放NO,S-氨氯地平
10、：L-钙通道优势异构体, 降压作用强， 但无促释NO作用,结论:氨氯地平的两种异构体可对同一适应证产生协同治疗作用,仿制药与原研药的差别,内容摘要,原研药与仿制药的研发过程差别 辅料配方的差别 杂质的差别,新药研发,812亿美元研究费用,12-15年的时间，0.02%的成功率。,仿制药研发,不管任何途径,达到他的标准就行,标准：主要活性成分与原研药相同,唯一的临床实验,生物等效性实验,小样本的简单临床试验（通常是男性受试者24名健康志愿者） 实验室检测血药浓度等指标,必须按相同的速率（80125）释放到血液中相同量的活性成分,生物等效性实验,单剂量，随机，交叉设计 标准条件 验证试验 独立的药
11、代动力学分析模型 统计分析通常基于方差分析与评估两个治疗期的影响,生物等效性试验参数,80125差异？,良好的设计生产出来的,药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累详实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。,好的药品质量,通过检测控制出来的,生产过程控制出来的,x,x,实际上，针对著名上市药物的仿制药极少能够实现精确的仿制。尽管两者具有相同的活性成分含量，但一些药理学家认为两者在作用于患者的方式上还存在一些差异。,辅料配方的差别,辅料配方的不同,赋形剂 崩解剂 稳定剂,药物活性成份的吸收和利用,对患者的影响,
12、有效性,辅料改变的影响,1968年有篇报道，澳大利亚生产的苯妥英钠片剂，病人服用疗效一直很好。后来有人将辅料CaSO4改为乳糖，其它未变，临床应用相同剂量，结果连续发生严重中毒事件。后来经生物利用度研究发现，这两种片剂虽然剂量相同，但由于辅料改变引起生物利用度较大变化，使血药浓度发生较大变化导致医疗事故。,杜国安，王高升，王瑞芳，郭健。浅谈影响药物不良反应的诱发因素，时珍国医国药，2004，6。,杂质的差别,事实上往往只有原研发厂家根据研发过程中的药理毒理研究结果可能对此加以控制，而仿制药生产厂家则相对欠缺，只是关注主要成分的含量。,工艺的不同,合成制备工艺,分离纯化工艺,本身含有,入混期后,
13、不同的杂质,不同的药理作用,安全性,杂质的差别,苯璜酸氨氯地平：物理化学性质稳定，高溶解性高熔点的结晶盐,络活喜发展之路,低熔点和非晶体,难被提纯和离析 难以标准化流程合成,化学性质不稳定,储存和制备中降解,在生理pH值范围低溶解度,生物利用度的潜在影响,氨氯地平 游离碱,酒石酸,D- & L-Tartrate,马来酸,Maleate,药理学,稳定性,安全性 毒性,给药途径,给药频率,中文名称,酸根,硫酸,Sulphate,磷酸,Phosphate,乳糖,D- & L- Lactate,v. unstable,盐酸,HCl / Cl,unstable,氢溴酸,HBr / Br,葡萄糖,Gluc
14、onate,富马酸,Fumarate,柠檬酸,Citrate,醋酸,Acetate,Initial Selection of Amlodipine Salts (1983),稳定性,药理学,安全性 毒性,给药途径,给药频率,中文名称,Anion,低溶解度,Anti-inflamm-atory,Acute only,水杨酸,Salicylate,马来酸,Maleate,?,alkyl mesylates,低溶解度,Acute only,丁二酸,Tosylate,琥珀酸,Succinate,Hydrate,甲磺酸,Mesylate,盐酸,HCl,苯磺酸,Besylate,醋酸,Acetate,In
15、itial Selection of Amlodipine Salts (1985-7),v. unstable,v. unstable,v. unstable,HPLC检测马来酸氨氯地平有两个明显的杂质存在.,马来酸氨氯地平杂质分析,amlodipine,UK-55,115 (0.4%),UK-57,269 (0.8%),unidentified impurities,07年6月至7月间,国家不良反应监测中心陆续收到来自北京、上海、广西、安徽、河南、河北等地的报告,称当地部分医院使用有限公司下属制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后,不少白血病患者出现下肢疼痛、乏力、行走困难等感觉和运动功能障碍。,仿制药与原研药的差别,药物专家认为FDA仿制药标准存在几个潜在的缺陷： 1. 该标准在仿制药及被仿药品间活性成分（具有治疗作用的化合物）含量以及释放速率差异上允许的范围过大。 2.FDA并未要求进行严格的临床试验，即并未要求使用不同剂量在更大的病例样本下进行临床试验。 3. FDA要求对仿制药活性成分进入血液的情况进行测定这一倾向本身就是错误的，因为大多数药物并不是在血液中发挥作用，而是在器官、细胞或组织中。,药物相互作用,从1例特殊病例看药物相互作
