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1、影响血液和造血系统的药物 Drugs acting on the blood and the blood-forming organs,孙秀兰,生理性止血和防御功能 运输功能 缓冲功能 吸收热量,血液在内环境稳态中的作用,血管损伤 暴露血管内皮下胶原 血小板激活 （粘附、聚集、释放） 血小板止血栓 血凝块形成,血管收缩,凝血系统 激活,纤维蛋白 形成,（一） 凝血因子(blood clotting factor) 定义：血浆与组织中直接参与血液凝固的物质。 种类：13种（其中F VI是F Va，实为12种)。,因子,内凝系统,外凝系统,（传统通路）,（选择通路）,血液凝固机制,凝血旁路,a,V
2、a、Ca2+,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,抗贫血药铁剂的应用始于16世纪； 1916年，Mclean首次发现了具有抗凝血活性的物质肝素，使药物抗凝取得了历史性的进展； 20世纪30年代，纤维蛋白溶解药开始应用，在急性心肌梗死、脑梗死等血栓性疾病的治疗中发挥重要作用； 随着对血小板对血栓形成的深入认识，抗血小板药物逐渐成为研究的热点，进一步拓展了抗凝药物及抗凝机制的研究; 1925年发现维生素B12能治愈恶性贫血； 基于基因工程的造血生长因子开始用于临床，治疗各种原因引起的血细胞数量减少和（或）功能的降低，开创了药物治疗血液和造血器官疾病的新纪元。,抗凝血药是一类通过干扰机体生理性凝
3、血过程而阻止血液凝固的药物，临床主要用于防止血栓形成和阻止已经形成的血栓进一步发展。,肝 素: 凝血酶间接抑制药,香豆素类: 维生素K拮抗药,重组水蛭素: 凝血酶直接抑制药, 最强的凝血酶特异性 抑制剂,第一节 抗凝血药,肝素（heparin）,带大量阴电荷、呈 强酸性，分子量平 均12Da。,广泛存在于肥大细 胞、血浆及血管内皮细胞中。,药用肝素取自猪肠粘膜及猪、牛肺脏。,1.抗凝作用 特点：迅速、强大，体内、体外均有效。 增强抗凝血酶活性（AT）形成AT-thrombin复合物而使酶灭活 。 激活肝素辅助因子II 促进纤溶系统激活,药理作用,2. 抗动脉粥样硬化作用 通过以下几方面实现：
4、(1) 降血脂 (2) 保护动脉内皮 抗平滑肌细胞增殖 3. 抗炎作用 Heparin对炎症反应有抑制作用，能抑制白细胞游走、趋化及粘附，中和多种致炎因子，减少氧自由基形成和灭活多种酶等。,Heparin是高极性、大分子物质，不易通过生物膜，故口服和直肠给药均无效。 临床多采用静脉给药的方式。 本药不通过胸膜、腹膜、胎盘及乳汁。,体内过程,1主要用于防治血栓栓塞性疾病 2用于心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓的防治 3治疗早期弥散性血管内凝血（DIC）：早期应用肝素治疗，可防止因纤维蛋白和凝血因子的消耗引起继发性出血。 4体外抗凝：如血液透析、心导管检查、心血管手术等。,临床应用,
5、1出血 是heparin最常见的不良反应，发生率为5%10%。表现为各种粘膜出血、关节腔积血和伤口出血等。 防治：适当控制剂量及严密监测患者的凝血时间或部分凝血激酶时间。 如出血严重，可缓慢静脉注射特效解毒剂硫酸鱼精蛋白（protamine sulphate, 一种强碱性蛋白质）注射液急救。,不良反应,2血小板减少症 发生率5%6%，多发生于用药后14天，且多为一过性，一般程度较轻，不需停药即可恢复。 3其他 偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。长期应用heparin可引起脱发、骨质疏松和骨折等。 禁用于：heparin过敏者、出血素质（血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜）、
6、严重高血压、细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产及产后、内脏肿瘤、外伤及术后等患者。,新型抗凝血药物，具有选择性抗凝血因子Xa活性,对凝血酶及其他凝血因子影响小(抗血栓作用与出血作用分离) 。 目前临床常用的LMWH制剂有： 依诺肝素（enoxaparm），替地肝素（tedelparin） 弗希肝素（fraxiparin），洛吉肝素（logiparin） 洛莫肝素（lomoparin）等。 与普通肝素的比较？,低分子质量肝素（low molecular weight heparins LMWH）,华法林（warfarin，苄丙酮香豆素） 双香豆素（dic
7、oumarol） 醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝） 均具有4-羟基香豆素的基本结构，口服有效，故又称口服抗凝血药。 仅体内有效,香豆素类药,本类药物是维生素K的拮抗剂。本类药物能抑制肝脏的维生素K环氧还原酶，阻止维生素K的环氧型向氢醌型的转变，从而抑制肝脏凝血因子、的活化。,作用及机制 ,本药与heparin 相似，主要用于防治血栓栓塞性疾病，如静脉血栓栓塞，外周动脉血栓栓塞，肺栓塞，心房纤颤伴附壁血栓和冠脉闭塞等。 优点是口服有效，作用时间较长。 缺点是显效慢，作用过于持久，不易控制。对需快速抗凝者则应先用heparin发挥治疗作用后再用香豆素类药物维持疗效。,临床应用 ,过
8、量易致自发性出血，发生率为9%10%，可累及机体的所有脏器，最严重者为颅内出血。 应严密观察。轻度出血者减量或停药可以缓解，中度或重度出血者，应给予维生素K治疗。同时输注新鲜血、血浆或凝血酶原复合物可以迅速恢复凝血因子的功能。,不良反应,Warfarin能通过胎盘屏障，影响胎儿骨骼正常发育。口服抗凝药易致胎儿畸形。 此类药物禁忌证同heparin。,抗血小板药 是指能抑制血小板粘附、聚集以及释放等功能，防止血栓的形成，用于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。,第二节 抗血小板药,血管受损 血管收缩 胶原、微纤维 血小板粘附 血小板分泌 凝血酶 （ADP、TXA2、PAF、IP3
9、） 限制血流 血小板聚集成止血栓 纤维蛋白形成 生理性止血过程,血管期,细胞期,血浆期,初步止血 加固止血,抑制血小板代谢的药物,阿司匹林抑制血小板TXA2和血管壁PGI2生成。,利多格雷（ridogrel）抑制TXA2合成酶并阻断受体。,双嘧达莫（dipyridamole，潘生丁）抑制 磷酸二酯酶和激活腺苷酸环化酶为主。,阻碍ADP介导血小板活化的药物,噻氯匹定（ticlopidine）抑制ADP诱导的 -颗粒分泌及血小板膜GPb/a受体复 合物与纤溶酶原结合位点的暴露。,预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性 疾病复发，疗效优于阿司匹林。,纤维蛋白溶解药（fibrinolytics）可使纤维
10、蛋白溶酶原（plasminogen，又称纤溶酶原）转变为纤维蛋白溶酶（plasmin，又称纤溶酶），后者迅速水解纤维蛋白和纤维蛋白原，导致血栓溶解，故又称血栓溶解药（thrombolytics）。,第三节 纤维蛋白溶解药,1.内源性凝血系统 （因子激活开始） 2.外源性凝血系统 （TF因子激活开始） 3.旁路途径,1.完整的血管内皮；,2.血流速度相对较快；,3.单核吞噬系统作用；,4.生理性抗凝物质；,5.纤溶系统。,链 激 酶,尿 激 酶,阿 尼 普 酶,重 组 葡 激 酶,组 织 型 纤 溶 酶 原 激 活 剂,本类药是用于治疗因凝血因子缺乏、血小板减少或纤溶功能过强等所致凝血功能障碍的
11、一类药物。按其作用机制可分为促进凝血因子活性的药物，凝血因子制剂和抗纤溶药等。,第四节 促凝血药,维生素K,凝血因子制剂,血浆,抗血友病球蛋白,凝血酶,凝血酶原复合物,纤维蛋白溶解抑制剂,植物性食物如苜蓿中所含的是vitamin K1（phytomenadione) 肠道细菌所产生者为vitamin K2（menaquincne） 亚硫酸氢钠甲萘醌称为vitamin K3（menadione sodium bisulfite） 甲萘氢醌为vitamin K4（menadil） 后二者是人工合成品，具水溶性，不需胆汁协助吸收。前二者是脂溶性的，需胆汁协助吸收。,维生素K（vitamin K）,V
12、itamin K的主要作用是参与肝脏合成凝血因子、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S。Vitamin K促进这些凝血因子前体蛋白分子氨基末端谷氨酸残基的-羧化作用，从而使这些因子具有活性，可与Ca2+结合，再与带有大量负电荷的血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行。,作用及机制,Vitamin K主要用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿及新生儿出血等患者，香豆素类和水杨酸类药物或其他原因导致凝血酶原过低而引起的出血者，也可用于预防长期应用广谱抗菌药物继发性vitamin K缺乏症。 对先天性或严重肝病所致的低凝血酶原血症无效。, 临床应用,Vitamin K1不良反应最少，但静脉注射速度过快时，可产生面
13、部潮红、呼吸困难、血压下降，甚至发生虚脱，故一般以肌内注射为宜。 Vitamin K3、Vitamin K4常致胃肠道反应，引起恶心、呕吐等。较大剂量vitamin K3可致新生儿、早产儿溶血性贫血，高胆红素血症及黄疸。对红细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的特异质患者也可诱发急性溶血性贫血。 肝功能不良者慎用，或选用vitaminK1而不用vitamin K3。,不良反应,凝血因子制剂 是从健康人或动物血液中提取，分离、纯化、冻干而制得的含有各种凝血因子的制剂，主要用于凝血因子缺乏时的替代或补充疗法。 血浆中凝血因子缺乏可致出血。在遗传性出血性疾病中，较常见的有血友病A（缺乏因子）、
14、血友病B（缺乏因子）和血友病C（缺乏因子），浓缩的血浆制剂可以治疗这些疾病。,凝血因子制剂,氨甲苯酸（aminomethylbenzoic acid， PAMBA） 氨甲环酸（tranexamin acid , AMCHA）,纤维蛋白溶解抑制剂,正常机体循环中的血细胞寿命比较短暂，需要造血系统不断生成新的血细胞进入循环，以维持机体的正常功能。,第五节 抗贫血药,造血过程的必需物质: 铁、铜及维生素（包括叶酸、维生素B12、维生素C、维生素B6、维生素B2）等。 同时，造血过程的调节涉及造血微环境、细胞间的相互影响、造血生长因子及淋巴生长因子的影响。,铁制剂,叶酸类,维生素B12,促红细胞生成素
15、,促白细胞生成药,铁剂,口服铁剂 硫酸亚铁（ferrous sulfate） 枸橼酸铁铵（ferric ammonium citrate） 富马酸亚铁（ferrous fumarate） 注射铁剂 右旋糖酐铁（iron dextran） 山梨醇铁（iron sorbitex）,血红蛋白、肌红蛋白、 细胞色素系统和电子传 递链主要的复合物，另 参与过氧化物酶和过氧 化氢酶等酶的作用。,正常成人男子体内铁总量约46mg/kg、女子30mg/kg，每天仅需补充1mg。,缺铁性贫血见于慢性失血、营养不良及 生理条件下需要量增加时。,【药理作用及机制】,有核红细胞线粒体内，与原卟啉结合为血红素、再与珠蛋
16、白结合生成血红蛋白。,治疗缺铁性贫血，用药后一般症状迅速改善。血红蛋白约48周接近正常。但体内贮存铁量恢复正常值需要较长时间，故重度贫血患者最好连用数月。,【临床应用】,胃肠道刺激症状 注射用铁剂可引起局部刺激及皮肤潮红，发热、荨麻疹等过敏反应。严重者可发生心悸、血压下降等。 小儿误服铁剂1 g以上可发生急性中毒，表现为急性循环衰竭、休克、胃粘膜凝固性坏死。可应用去铁胺（deferoxamine）灌胃或肌内注射以结合残存的铁进行急救。,【不良反应】,叶酸（folic acid）由蝶啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成，广泛存在于动、植物中，尤以酵母、肝及绿叶蔬菜中含量较多，人体必须从食物中获得fol
