第五章病例对照研究

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1、病例对照研究,Case Control Study,第五章,第一节 基本原理 第二节 研究类型 第三节 研究实例 第四节 研究设计与实施 第五节 资料的整理与分析 第六节 常见偏倚及其控制 第七节 注意的问题 第八节 与队列研究的比较,目 录,第一节 基本原理,基本原理 研究示意图 研究史,以确诊患某种特定疾病的病人作为病例 以不患该病但具有可比性的个体作为对照 通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往 危险因素暴露史 测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联,第一节 基 本 原 理,一、基本原理,病例对照研究特点 回顾性 由果 因研究 观察法 不能验证病

2、因,第一节 基 本 原 理,第一节 基 本 原 理,二、研究示意图,1843年Guy向统计学会报告-最早病例对照研究 分析职业暴露与肺结核发生的关系 1844年Louis的著作 最早出现病例对照研究的概念 1926年Lane Claypon 报告 生殖因素与乳腺癌关系的研究,三、研究简史,第一节 基 本 原 理,1947年Schreck和Lenowitz 包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系 1947年Hartwell 输血与肝炎关系的研究 1950年Doll和Hill 吸烟与肺癌的研究,第一节 基 本 原 理,20世纪60年代以来,第一节 基 本 原 理,孕妇服用反应停（thalidomide）与

3、婴儿短肢畸形 母亲吸烟与先天性畸形 早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症 经期使用月经棉与中毒性休克综合征 小剂量电离辐射与白血病 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系,第二节 研究类型,病例与对照不匹配 病例与对照匹配 衍生的研究类型,第二节 研究类型,一、病例与对照不匹配,从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象 对照组人数病例组人数 选择对照没有特殊规定,第二节 研究类型,二、病例与对照匹配,匹 配/配 比(matching) 要求 对照在某些因素或特征上与病例保持一致 目的 对两组进行比较时排除匹配因素的干扰 分 类 频数匹配 个体匹配,第二节 研究类型,频

4、数匹配（又称成组匹配） 匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致 个体匹配 以病例和对照个体为单位进行匹配,第二节 研究类型,匹配法注意事项 慎重选择匹配因素 可疑病因不作为匹配因素 比例一般为1:1，最多不超过1:4 避免 “匹配过度（overmatching）”,匹配的目的 提高研究效率 控制混杂因素的作用,三、衍生的研究类型,巢式病例对照研究 单纯病例研究 病例时间对照设计,病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充，因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使用这两种方法，扬长避短。,病例-队列研究 病例交叉研究,第二节 研究类型,巢式

5、病例对照研究（nested case control study） 基本原理 按队列研究方式进行 选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用 随 访 随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止,第二节 研究类型,匹配 按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本 资料处理 按匹配病例对照研究方法处理资料,1992年Ross用巢式病例对照研究: 上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 18244名中年男性队列中发现22例肝癌 每例配5或10个对照 检测研究开始时的尿样：

6、 发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值经 调整混杂因素后，为3.8(1.212.2)。 黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据,第二节 研究类型,病例-队列研究（case-cohort study） 基本原理 研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组 观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组 与随机对照组进行比较 这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本,第二节 研究类型,病例-队列与巢式病例对照研究的区别 对照是随机选取，不与病例进行匹配 随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例 1个随机对照组可以同时和几个

7、病例组比较分析,第二节 研究类型,病例-队列与巢式病例对照研究的优点 因果关系清楚 资料可靠 论证强度高 省时省力省钱 适合于分子流行病学研究,第二节 研究类型,背 景 1994年Piegorseh、Begs等提出 遗传与环境的关系 交互作用 病例对照研究和队列研究的效率费用,病例病例研究（case case study）,第二节 研究类型,应用前提条件 在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生 所研究疾病为罕见病(此时可用OR来估计RR值),基本原理,第二节 研究类型,第二节 研究类型,研究示意图,单纯病例研究,环境暴露,基因型,病人,+,-,+,-,+,-,第二节 研究类型,OR=ad/b

8、c 当ORge1时, 有正相乘模型交互作用 当ORge=1时, 无相乘模型交互作用 当ORge1时, 有负相乘模型交互作用,E+,E-,G-,G+,b,a,d,c,表5-1 环境暴露与基因型,解决问题 1991年美国Maclure提出病例交叉设计 日常生活中一些突发事件之后,常会伴随某些结果的发生。究竟是这些突发事件导致了结果的发生,还是仅仅由于机会所致?,病例交叉研究(case-crossover design),第二节 研究类型,暴露与某急性事件有关 比较相同研究对象暴露情况 在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段时间,基本原理,第二节 研究类型,如果暴露与少见的事件(或疾病)有关,那

9、么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。,研究对象 病例和对照,两部分的信息均来自于同一个体 “病例部分“ 危险期,疾病或事件发生前的一段时间 “对照部分” 对照期,危险期外特定的一段时间 研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进行比较,第二节 研究类型,例如 据报道某种药物可以引发猝死，如果该报道正确，则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多，或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。,第三节 研究实例,研究背景 研究方法 研究结果,研究背景,美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现 19661969年收治7例阴道腺癌患者 年龄1522

10、岁 过去年龄均大于25岁 7例在1522岁之间 7例全是腺癌 阴道癌占女性生殖系统癌的2% 阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见,第三节 研究实例,Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 7例患者加上另一个医院例患者作为病例组 每个病人配4个对照，共32个对照 调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见表5-2,研究方法,第三节 研究实例,研究结果,第三节 研究实例,第四节 研究设计与实施,研究步骤 病例与对照的选择 样本含量的估计 资料的来源与收集方法,一、研究步骤 提出假设 根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的结果，结合文献资料，提出病因假设,第四节

11、 研究设计与实施,制定研究计划 选择病例与对照比较的方法：用匹配或成组比较法，或两者同时使用 如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹配条件 病例与对照的来源和选择方法，病例的诊断方法 样本大小的估计 根据病因假设与研究所具备的条件,确定调查因素的种类,数量及其检测方法,并考虑调查因素中的混杂因素,第四节 研究设计与实施,调查表的设计 偏倚及质量控制措施 调查的实施与期中分析 资料整理与分析的方法 所需费用的概算 人员分工与需要的协作单位,第四节 研究设计与实施,培训调查员与预调查 实施调查 资料的整理与分析 提出研究报告,第四节 研究设计与实施,二、病例与对照的选择 对照的选择是整个研究的关键

12、之一 研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。 病例与对照选择的基本原则： 代表性 选择方法,第四节 研究设计与实施,可比性,抽样 匹配,第四节 研究设计与实施,第四节 研究设计与实施,第四节 研究设计与实施,（一）病例的选择 选择病例的要求 诊断可靠 使用金标准 选择确诊的新病例,第四节 研究设计与实施,回忆偏倚小 代表性好 容易合作 被调查因素改变少,来 源 总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部 医院住院或门诊的病例,第四节 研究设计与实施,代表性好 工作开展比较困难 耗费人力物力,病例,比较合作 资料易得到且比较可靠 与对照的可比性好 代表性差,（二）对照的选择 原 则

13、 候选对象必须来自于产生病例的总体 意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。,第四节 研究设计与实施,对照与病例比较的方法 成组比较法（group comparison） 匹配法（matching）,第四节 研究设计与实施,频数匹配 个体匹配,来 源 研究的总体人群或抽样人群 医院中患有其它疾病的病人 亲属、邻居、同事、同学等,第四节 研究设计与实施,三、样本含量的估计 有关参数 人群中被研究因素的暴露率（exposure rate） RR的近似值 OR值（查阅文献或预调查获得） 值 把握度,第四节 研究设计与实施,方 法 查表法 公式法：求病例对照研究样本含量的公式 或近似

14、公式,第四节 研究设计与实施,暴露组患病率,对照组患病率,例：为研究某市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。 某市普通人群中吸烟率 P0=30% OR=5.0 =0.05 把握度0.90 问需要多少病例与对照?,第四节 研究设计与实施,、值查表，Z为1.64， Z为1.28 代入公式得： 病例组与对照组，各需28人。 如代入近似公式计算，所得结果与原公式很接近(n=29.5),第四节 研究设计与实施,病例组与对照组例数不等时的公式： 病例数:对照数=1:c 对照组例数为c*n,第四节 研究设计与实施,1:1匹配设计 总对子数,第四节 研究设计与实施,四、资料来源与收集方法 资料的收集在病

15、例对照研究中十分重要 方式方法不恰当，收集的资料就不可靠 统计处理无法纠正的系统误差 资料来源 医院病案记录 疾病登记报告等摘录 致病因素数据需检测病人的标本或环境获得 询问调查获得,第四节 研究设计与实施,调查含义及遵循原则 询问调查是个十分复杂而又细致的工作 调查是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴。被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题 从拟订调查表开始到调查完成，不论哪一步不恰当，都会产生偏倚,第四节 研究设计与实施,调查表的设计需要多学科专家的参与（流行病学、临床医学、统计学、心理学、社会学） 调查实施前 对调查员进行细致而严格的培训 编写调查员手册

16、 监督与审查 总之，调查员的素质、调查的好坏是取得研究所需要的可靠资料的关键所在，应十分重视。,第四节 研究设计与实施,第五节 资料的整理与分析,均衡性检验 成组比较法资料的分析 1:1配对资料的分析 混杂因素作用的估计与分层分析,一、均衡性检验 检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性 两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关 均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验,第五节 资料的整理与分析,二、成组比较法资料的分析 2检验 是检验研究因素与疾病之间有否统计学联系？ 可用传统的四格表公式 也可用antel-Haenszel (M-H)方法,第五节 资料的整理与分析,M-H法,第五节 资料的整理与分析,两种方法计算结果一致，表明吸烟与食管癌有联系，但联系强度如何，要计算OR,四格表法,OR计算与可信限的估计及意义 病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值,第五节