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1、糖尿病治疗药物的研究进展情况【摘要】：糖尿病(DM)是一种在遗传因素和环境因素如热量过剩、运动不足、肥胖、心理压力等共同作用下,引起体内糖、脂肪、蛋白代谢紊乱综合征。糖尿病是慢性、全身性疾病,是继心脑血管病及恶性肿瘤后严重危害人们健康的第三大非传染性疾病。在中国有糖尿病患者接近3000万,其中95%为2型糖尿病。多数患者需长期用药来控制血糖,而治疗糖尿病【关键词】： 糖尿病；糖尿病药物； 分类； 应用【正文】：1 糖尿病的现状及其研究进展 11 糖尿病的定义 糖尿病（Diabetes Mellitus,DM）是一种常见的内分泌疾病，是因为胰岛素（Insulin）绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏
2、感性降低引起以糖代谢紊乱为主，继发脂肪、水、电解质代谢障碍1。糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病（IDDM 又称1型）和非胰岛素依赖型糖尿病（ NIDDM又称2型）。 12 糖尿病的现状 我国糖尿病及其发病的现状凸显为高患病率，低知晓率。2001年中华医学糖尿病分会组织对糖尿病并发症状况进行了回顾性分析，结果显示合并高血压、心血管病、眼及肾病者约占1/3，神经病变占半数以上。 2004年数据表明，全球约64%的2型糖尿病的患者未达到美国糖尿病协会建议的7%。目前糖尿病低达标率更是全球性的突出问题。下面将分别介绍1型和2型糖尿病发病机制和最新治疗进展。 13糖尿病的研究进展 1型糖尿病是一种自身免疫性
3、疾病，在多种因素共同作用下，机体对胰岛素多种抗原成分免疫欠耐受，最终导致了胰岛素的绝对缺乏。目前1型糖尿病的主要治疗手段是终生注射胰岛素来控制血糖水平。近几年对1型糖尿病的治疗手段取得了许多新的突破，如异种移植、新型胰岛素及药物治疗、1型糖尿病疫苗、基因免疫治疗以及致病基因的破译等方面的研究为1型糖尿病提供了新的思路和方法2。 2型糖尿病是指尚有一定程度胰岛素分泌的糖尿病，但其程度可从显著的胰岛素抵抗伴随胰岛素不足，到胰岛素分泌不足伴有胰岛素抵抗3。这是我们平时最常见的糖尿病类型，一般为后天因素造成。它可以导致眼睛、足、肾脏、心脏、神经系统、血管系统等多脏器和系统发生病变。随着对糖尿病研究的深
4、入，使糖尿病防治从单纯降糖转向改善胰岛素抵抗，从而能够综合防治危险因素，降低糖尿病血管并发症的发生率及与其相关的猝死率，提高患者生存质量。目前使用针对胰岛素抵抗和保护胰腺细胞功能的降糖药物已成为控制2型糖尿病新策略的共识4。2 糖尿病治疗药物的现状及其研究进展 糖尿病目前还没有一种有效的药物或手段能治愈，只能控制血糖达到一定的范围从而降低并延缓并发症的发生。目前降血糖的药物种类还是很多的，以下将把常见糖尿病药物应用现状及研究进展做一综述。 21 胰岛素、胰岛素的剂型、胰岛素类似物及胰岛素受体激动剂胰岛素类似物及胰岛素受体激动剂2.1.1 胰岛素（Insulin） 胰岛素按其来源可分为动物胰岛素
5、、半合成人胰岛素及重组人胰岛素三类。动物胰岛素大多用猪或牛的胰腺提取，而基因重组人胰岛素是由DNA基因重组技术制造的，安全性更高。 胰岛素在糖尿病治疗中具有无可替代的作用和地位，是最有效的治疗糖尿病药物之一。 自1921年人类首次成功提取胰岛素以来，历经80年，从早期动物胰岛素到生物合成人胰岛素，由普通结晶胰岛素到单组分胰岛素，直至现在的胰岛素类似物，无不贯穿胰岛素结构和纯度的变化 5 ，在胰岛素的来源、纯度、作用时间、效价及制备方法等方面获得了很大进展。有关胰岛素生产工艺及剂型的研究也一直在深入进行着，胰岛素及其制剂的质量也在不断提高。据不完全统计，目前国内外约有各种胰岛素制剂四十余种 6
6、，各种胰岛素相关产品相继问世，为无数糖尿病患者带来了福音。 2.1.2 胰岛素的剂型过去主要以注射给药，给长期用药的病人带来诸多不便和痛苦，且普通胰岛素注射液存在起效慢的缺点，长效胰岛素则由释药不稳定易产生低血糖症状。多年来世界各国药物学家一直致力于胰岛素非注射方式新剂型的研究，涉及的剂型品种有滴鼻剂、滴眼剂、口服或口腔粘膜吸收给药制剂、肺部吸入给药制剂、透皮制剂和新型注射剂等。2.1.2.1 口服制剂 尽管口服是胰岛素理想的给药方式，但自从人类发现胰岛素，这种给药途径一直未获成功，主要问题在于:（1）胰岛素为多肽链，直接口服将被胃肠道消化酶降解失活，口服生物利用度一般小于0.5%;（2）胰岛
7、素分子量较大，难以通过肠道吸收屏障;（3）胰岛素具有复杂的决定其生物活性的内在结构，制备过程中破坏胰岛素构象稳定性都将导致胰岛素失活。因而口服胰岛素的研发焦点集中在分子修饰使用酶抑制剂和吸收促进微粒等方面。蛋白酶抑制剂可缓解胃肠道消化酶降解胰岛素，胰岛素药物的口服剂型主要需要克服肠黏膜上皮存在的对多肽蛋白质类 药物的吸收屏障，还需要使胰岛素避免被上消化道的各种蛋白酶分解、消化。胰岛素口服剂型的研究主要集中在脂质体、纳米粒、乳剂、油相溶液及分子修饰使用酶抑制剂等方面 7 。国内也已有单位从事胰岛素口服剂型研究，中国医学科学院生物医学工程研究所开发了一种口服胰岛素纳米粒子，由胰岛素和乙交酯丙胶酯共
8、聚物组成，制备工艺是二次超声乳化法，其有效性有待临床验证。口服剂型的研制成功，将是胰岛素非注射剂型研究的革命性突破，并会产生进一步探讨的理论价值和良好的商业价值。根据目前胰岛素制剂的开发现状和发展趋势，预示未来的胰岛素疗法可能由一种理想的长效胰岛素制剂与肺部吸入或口服短效胰岛素制剂组成 8 ，这对更有效地控制糖尿病病情，减少并发症，减轻病人注射用药的痛苦等都有重要的意义。2.1.2.2 肺部吸入给药 肺部给药具有如下优点:（1）肺的表面积巨大，药物可迅速到达肺部，不仅可使小分子药物快速吸收，也使多肽类药物和大分子药物的吸收成为可能，且因无消化酶作用，可避免药物遭到破坏，所以即使吸收速率很小的药
9、物也因接触时间较长而使吸收量增加，再者由于首过效应小，提高了药物的生物利用度;（2）胰岛素从肺部的快速吸收不仅可形成较高的脉冲浓度，符合内源性胰岛素的释放特征和人体的正常需要，并且可以在饮食的同时应用，避免了有些剂型必须在饭前2小时使用的限制，从而使用药更加方便;（3）免除了注射给病人带来的痛苦。目前国外胰岛素肺部给药制剂如气雾剂、喷雾剂及粉末吸入剂等的研究已进入临床试验阶段。 2.1.2.3 胰岛素新的给药方式 滴眼剂是一种简便易行的剂型。Sasaki等 9 认为经眼给药可成为肽类药物给药的一个途径。经研究发现分子量为300D6000D的多肽均能有效地经眼吸收，因此胰岛素滴眼剂 10 具有良
10、好的开发前景。利用温控微孔装置，将微孔胰岛素贴片贴于病人的前臂内侧皮肤，胰岛素可以经皮肤释放。这种经皮肤释放的胰岛素贴片可使血浆胰岛素水平稳定维持12个小时。此外，科学家们还准备研究可经皮肤提供24小时基础胰岛素的皮肤贴片，让糖尿病病人使用起来更加方便。鼻粘膜上蛋白酶含量也比胃肠中的少，减少了胰岛素被酶破坏失活，提高了药物的生物利用度。许多药动学研究表明鼻粘膜吸收胰岛素的机制与体内内源性的胰岛素释放极为相似，为鼻腔胰岛素给药提供了理论依据。鼻腔给药有滴鼻给药法和喷雾给药法，以后者的生物利用度较高。胰岛素直肠栓剂是代替注射给药的重要途径之一。为增加胰岛素的吸收，需要向其中加入吸收促进剂，如水杨酸
11、钠（SS） 11 等。 2.1.3 胰岛素类似物（Comparison of Insulin）近80多年来，胰岛素的应用给无糖尿病患者带来了福音，但是目前常用的胰岛素制剂仍存在着一些缺陷，不利于患者的血糖控制，可能导致患者血糖波动。这主要是由皮下注射胰岛素的药理学特性所决定的。注射用胰岛素为六聚体，进入体内后要分解成二聚体或单体才能被组织吸收，不同个体之间该分解和吸收过程差异很大，并且最后进入循环的胰岛素浓度会下降10 4 10 5 ;其次，胰岛素悬浊液如未充分混合或是形成晶体会使吸收效率降低;再次，不同注射部位的局部血流和组织结构的不同也会导致作用效果不同。因此，发现新的胰岛素类似物，以更好
12、地替代或补充内源性胰岛素分泌，已成为目前治疗糖尿病的主攻方向 12 。 常用的胰岛素类似物有三种：一是赖脯胰岛素（Lispro），二是门冬胰岛素（Aspart），三是甘精胰岛素（Insulin glargine）。 22 胰岛素促泌剂 2.2.1 磺脲类（Sulfonylurea） 此类药物主要作用于胰腺细胞膜上的磺脲受体（SUR），从而促进细胞释放胰岛素，在高糖时此效应被放大。 磺脲类药物有第一代和第二代之分，现已发展到第三代。第一代药物代表药物有甲苯磺丁脲（Tolbutamide，D一860）等；第二代药物有格列吡嗪（Glipizide）、格列齐特（Gliclazide）、格列喹酮（Gli
13、quidone）。第二代同第一代比，使用剂量较小，且不良反应发生率较低，已逐渐取代第一代。第三代药物为格列美脲（Glimepiride），其也是适用于单药治疗及与胰岛素联合使用的唯一的磺酰脲类药物。 2.2.2 氯茴苯酸类（Megliginides） 这类药物作用机制是通过与胰腺细胞膜上特异性受体结合，使胰腺细胞去极化，从而诱发胰岛素分泌。此类药物长期应用有保护胰腺细胞的功能。临床上应用的有瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide）。有人称这类药为血糖依赖型胰岛素促泌剂13。 2.3 胰岛素增敏剂（Insulin,sensitizer） 基于过氧化物酶体增殖激活受体
14、（peroxisomeproliferator-activated receptor,PPAR）的药物。PPAR是核受体超家族成员，在控制脂肪的贮藏和分解代谢方面起着重要的作用，PPAR 存在3种亚型，即PPAR，PPAR和PPAR。该类药物主要有： （1）噻唑烷二酮类（Thiazolid；nedione，TZD）。这类药物是PPAR特异性高亲和力配体，通过提高骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖吸收和降低肝糖的输出来提高细胞对胰岛素的敏感性，改善胰岛素的抵抗状态。主要药物有罗格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮（Pioglitazone）。但此类药物存在严重的不良反应，可能加重心力衰竭患者的病
15、情，导致体重增加、水肿。所以寻找具有提高胰岛素敏感性和降血脂双重作用的药物成为开发方向。KRP-297就是这样的一种药物，目前已进入期临床。 （2）非噻唑烷二酮类（Nonthiazolidinedione）。除了开发TZD类化合物外，还合成了许多不含TZD药效团的药物，而与PPAR有较强的亲和力的化合物。GW1929是一种有潜力的药物，它在动物实验中作用显著。此外还有Muraglitazar（BMS-29858），Na eglitazar也很不错14。 24 减少糖来源的药物 2.4.1 -糖苷酶抑制剂（-glucosidase Inhibitor） 此类药物主要是抑制小肠刷状缘葡萄糖苷酶活性，使食物中的糖不易吸收，故可降低餐后血糖。目前主要药物有阿卡波糖（Acarbosee）、伏格列波糖（Voglibose）。 2.4.2 双胍类（Biguanide） 此类药物作用机制未完全明了。目前大多数人认为主要是抑制肠壁细胞吸收葡萄糖、抑制糖原异生，促进周围组织分解糖，增加靶细胞对胰岛素的敏感性，并不刺激细胞分泌，对正常人不降低血糖。临床上以二甲双胍应用最为广泛，是肥胖型糖尿病患者首选药。25 其他 2.5.1 二肽基
