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1、肾移植术后低剂量环孢素A免疫抑制治疗的Meta分析吴 斌1,2，柳汝明1,2，唐 尧1,*1.四川大学华西医院药剂科（成都 610041）；2.四川大学华西药学院（成都 610041）作者简介：吴斌，男，以临床药学为主要研究方向。Email: *通讯作者：Email: 摘要 目的 评价肾移植术后环孢素A（CsA）低剂量对比常规剂量干预的疗效和安全性。方法 检索MEDLINE, EMbase, SCI, CBM, Cochrane图书馆，纳入肾移植术后CsA低剂量对比常规剂量免疫抑制治疗的随机对照试验（RCT）。检索时间截止2009年12月。对纳入研究进行方法学质量评价和Meta分析。结果 纳入
2、6个RCT报道，A级研究4个、B级研究2个。分析结果显示：急性排斥反应发生率6月和12月结果差异无统计学意义，RR（95%CI）值为：1.07(0.69, 1.65)、1.06(0.71, 1.57)；肾脏功能、受者病死率、移植物丢失率和纳入分析的安全性指标差异也均无统计学意义。 结论 基于当前临床证据，肾移植术后CsA低剂量与常规剂量干预相比，近期疗效和安全性相似；远期结果有待进一步研究探讨。关键词 环孢素A；剂量；肾移植；Meta分析Low-Dose Cyclosporine Immunosuppressive Therapy in Kidney Transplant Recipients
3、: A Meta AnalysisWU Bin1,2, LIU Ru-ming1,2, TANG Yao1,*1. Department of Pharmacy, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China;2. West China school of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041, ChinaAbstract：Objective：To evaluate the effectiveness and safety of low-dose versus s
4、tandard-dose cyclosporine immunosuppressive therapy in kidney transplant recipients. Methods: We searched MEDLINE, EMbase, SCI, CBM and The Cochrane library to screen randomized controlled trials(RCT) of low-dose versus standard-dose cyclosporine immunosuppressive therapy in kidney transplant recipi
5、ents. The search was updated in December 2009. Quality assessment and meta-analysis were performed to included studies. Results: A total of 6 RCTs were identified. Four RCTs were graded A and Tow were graded B. The meta-analysis indicated: RR（95%CI） values of the 6, 12-month acute rejection rate wer
6、e 1.07(0.69, 1.65) and 1.06(0.71, 1.57), respectively; Renal function, patient death rate, graft loss rate, and safety analysis were not significant different. Conclusion: Based on the evidence recently, compared to standard-dose CsA, Low-dose CsA has the same effectiveness and safety for the 1-year
7、 results, but the long term results are needed further study.Key words Cyclosporine; Dosage; Kidney transplantation; Meta-analysis自1978年环孢素A（cyclosporine A, CsA）首次用于肾移植术后免疫抑制治疗开始，临床实体器官移植进入一个崭新的时代1。在具有强大的免疫抑制效果同时，CsA也常常造成术后肾毒性、机遇性感染和肿瘤等不良反应发生率的增加。近年来，研究关注已经从降低移植术后急性排斥反应转移到增加移植物长期存活率和降低不良反应2。因此，寻求高效低
8、毒的治疗药物、联合用药及干预方式从未停滞过。目前，有临床研究探讨低剂量CsA干预方案，联合应用其他免疫抑制剂后降低CsA剂量能否在达到疗效的同时又降低不良反应，临床上尚无相关循证医学证据。于此，本研究将应用循证医学方法对肾移植术后低剂量CsA免疫抑制治疗的疗效和安全性进行系统的评价。1.资料与方法1.1 纳入排除标准1.1.1 文献类型 纳入随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）。1.1.2 受者类型 纳入肾移植受者；排除移植前5年内有恶性肿瘤史受者、移植后胃肠功能障碍影响药物吸收受者、移植后全身或局部严重感染受者、移植后室性心律失常受者、多器官移植受
9、者、孕妇等。1.1.3 干预措施 试验组：肾移植术后给予CsA低剂量治疗；对照组：肾移植术后给予CsA常规剂量治疗。1.1.4 结局指标 疗效指标：急性排斥反应发生率（acute rejection rate, ARR）、肾脏功能（血肌酐、肌酐清除率、肾小球率过滤）、受者病死率（patient death rate, PDR）、移植物丢失率（graft loss rate, GLR）；安全性指标：药物不良反应（adverse drug reaction, ADR）。1.2 文献检索与数据提取数据库：Cochrane图书馆（2009年第4期）, Medline, EMbase, SCI, CBM
10、。检索方式：主题词、自由词联合检索。检索时间：自建库截至2009年12月。手工检索：重要文献的参考文献。文献筛选及数据提取均由两名研究员独立进行后核对，发生分歧协商解决或由第三研究员协助解决。1.3质量评价与统计分析该研究结局指标均为客观指标，盲法实施与否不影响结果评价；故质量评价指标选取：随机方法，隐藏分配，数据缺失及是否采用意向性分析（ITT）；按偏倚发生可能性由低到高分为A, B, C三级。采用RevMan5.0软件进行Meta分析：先检验临床异质性，必要时划分亚组。采用Q检验统计学异质性，检验水准为=0.10；经检验无异质性（P0.10）的研究采用固定效应模型合并，否则采用随机效应模型
11、分析。对各分类变量采用危险比（RR）、连续变量采用均数差（MD）并用95%CI表示。2 结果2.1 检索结果及纳入研究信息 根据检索策略检索命中文献582篇，通过阅读标题和摘要排除562篇，剩余20篇获取原文后进一步核实，最后纳入6个RCT3-8报道。纳入研究基本信息见表1。经方法学质量评价：A级研究4个，B级研究2个（表2）。表1 纳入研究主要信息作者时间样本量(N)LD/SD男性(%)LD/SD受者年龄(岁)供者年龄(岁)白种人(%)尸肾(%)随访(月)干预剂量(mg/kg/d)血药浓度(03月, ng/mL)维持治疗联用药物LD组SD组LD组SD组Ghafari3200742/4848/
12、4649/4727/29-0/0125 po.8 po.125175250350MMF, 激素Ekberg42007399/39066/6247/4646/4592/9264/661224 po.610 po.50100150300MMF, 激素Cibrik5200775/6664/6449/4739/3560/7040/5012-10 po.10001200#12001400#MMF, 激素Mulgaonkar6200674/7666/5744/43-82/8865/651223 po.810 po.-FTY720de Sevaux72001152/16163/6149/4842/46-76
13、/7362 iv.3 iv.125175250350MMF, 激素Brady8199044/2459/8348/49-95/92125 po.10 po.-AZA, 激素LD：CsA低剂量组；SD：CsA常规剂量组；MMF：霉酚酸酯；AZA：硫唑嘌呤；#：血药浓度采用C2方法测定，其余采用C0方法测定；“-”：文中未述及。表2 纳入研究方法学质量评价研究随机方法隐藏分配缺失ITT等级Ghafari3YESYES1/2YESAEkberg4YESYES110/116YESACibrik5YESYES18/11YESAMulgaonkar6UCUC35/17YESBde Sevaux7YESYES
14、28/40YESABrady8UCUC0/0-B2.2疗效分析结果2.2.1急性排斥反应发生率 3个研究4,6,7报道了随访6个月ARR、5个研究36,8报道了随访12个月ARR。采用随机效应模型分析（图1），6月及12月随访结果显示ARR差异均无统计学意义：RR=1.07, 95%CI(0.69, 1.65)、RR=1.06, 95%CI(0.71, 1.57)。图1 急性排斥反应发生率比较的Meta分析森林图2.2.2肾脏功能 3篇文章4,7,8报道肾脏功能相关指标可分析：血肌酐、肌酐清除率和肾小球率过滤差异均无统计学意义（图2）。此外，Cibrik5报道低剂量组肌酐清除率优于常规剂量组差异有统计学意义；Ghafari3和Mulgaonkar6研究分别报道血肌酐和肾小球滤过率差异无统计学意义。图2 肾脏功能指标比较的Meta分析森林图2.2.3受者病死率 3个研究3,6,7报道了随访6个月PDR、4个研究46,8报道了随访12个月PDR。采用固定效应模型分析（图3），6月及12月随访结果差异均无统计学意义：RR=0.64, 95%CI(0.20, 2.03)、RR=0.61, 95%CI(0.30, 1.24)。
