《Hallmarks of Cancer中文版.新一代癌症的标志.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《Hallmarks of Cancer中文版.新一代癌症的标志.pdf（25页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 646 细胞144，2011 年 3 月 4 日 爱思唯尔有限公司 新一代癌症的标志 1 洛桑联邦理工学院瑞士实验癌症研究所：道格拉斯哈纳汉（Douglas Hanahan ）道格拉斯哈纳汉（Douglas Hanahan ）1 ，2，*，罗伯特温伯 格（Rober Weinberg） 罗伯特温伯 格（Rober Weinberg）3 ，*（瑞士洛桑 CH-1015） 2加州大学生物化学与生物物理学院（美国旧金山 CA 94158， ） 3 路德维希/麻省理工学院分子肿瘤学中心怀特黑德研究所的生物医学研究所，麻省理工学院生物系（美国 剑桥镇，MA02142） *通讯方式：dhepfl.dh（
2、D.H）,weinbergwi.mit.edu（R.A.W） 分类号: 10.1016/j.cell.2011.02.013 在人类肿瘤的多级发展过程形成的六个生物功能构成了癌症的特征。这些特征为分析复 杂的肿瘤性疾病提供了一个组织原则。这六个特征包括：持久的增殖信号；对生长抵制基因 的逃避；细胞死亡受阻；寿命无限；血管发生；激活浸润和转移。基因组的不稳定构成了这 些特征的基因，基因的不稳定还造成了基因的多样化，基因的多样化又加速了它们特征的获 取和炎症的出现，从而形成一系列特征性功能。最近十年来，概念的发展又为肿瘤增加了两 个新特性重构能量的代谢和避免免疫破坏。除癌特征外，肿瘤还表现出另外一
3、方面的复 杂性：它们包含一系列吸引来的，看起来貌似正常的细胞，这些细胞通过营造“肿瘤微环境” 从而使其获得了肿瘤特征。人类癌症治疗途径的发展将会受到这些概念的广泛应用意识的影 响。 引言 引言 笔者曾经总共提出癌症的六个标志，这些思路 为理解肿瘤性疾病的逻辑框架提供了一个组织原 则 （Hanahan and Weinberg, 2000） 。 在笔者的讨论中 暗含了这样的观点，随着正常细胞逐步发展到肿瘤 状态，这些细胞就会获得一系列的标志性功能，初 期的癌细胞获得这些功能能够导致它们形成肿瘤 并最终恶化，这样人类肿瘤病理的多级进程可能就 可以得到合理化的解释。 笔者注意到，作为一个辅助的观点，
4、即肿瘤不 仅仅是狭义上癌细胞在数量上的增长。相反，它们 是由多种明显不同类型细胞类型构成的复杂组织， 各种不同细胞类型之间存在异型的相互影响。笔者 所描述的吸引来的正常细胞构成了肿瘤相关的间 质， 它们作为肿瘤形成积极的参与者， 而非旁观者； 例如，这些间质细胞会导致肿瘤的发展和某些特性 功能的表达。在随后的十年里，这种概念深入人心 并有所发展，揭示了肿瘤生物学的特征，即不再是 简单地理解为癌细胞在数量上的增殖，而是围绕着 “肿瘤微环境”导致肿瘤的发生进行理解。 这种观点之后，在成果不凡的癌症研究过程 中，新的发展已经阐明并修改了关于标志性功能的 原始表述。不过除此之外，还有其它的研究还提出
5、了一些问题和强调了一些机械的概念，而这些概念 并不是笔者最初详细标志性特征的构成部分。在这 些进展的推动下，笔者再次回顾了原始的特性，认 为新的特性应该考虑进去，并且详细论述了它们的 功能以及由于吸引间质细胞而促进了肿瘤的生物 学形成。 标志性功概念的发展 标志性功概念的发展 癌症的六个特征显著的和补充的功能确 保它的生长和转移散布能够为理解癌症提供 一个坚实的基础（图表 1；可下载版本的数据描述 可以看补充的信息） 。在这篇综述的第一部分，笔 者在 2000 年的文章中总结了每个特征的要点，接 下来是过去数十年间理解癌症机制概念进展的插 图（通过斜杠体标题分开） 。其次的部分我们提出 了一些
6、新的进展，扩大了这些概念的范围，依次描 述了获得这六种特性功能的两个关键促进因素，这 两个新出现的特性功能即构成基础和肿瘤微环境 之间的信号沟通对于癌症的形成至关重要，最后笔 者又探讨了这些概念在医疗上的前沿应用。 持续的增殖信号 持续的增殖信号 647 细胞144，2011 年 3 月 4 日 爱思唯尔有限公司 毫无疑问，癌细胞最基本的特点就包括它持久 且长期的增殖能力。正常的组织能够精确地控制促 生长信号的生成和释放，这些信号能够指导细胞的 增殖-分化周期的开始和进程。 从而维持了细胞数量 的平衡，进而保证了正常组织的结构和功能。癌细 胞干扰了这些信号，自主控制细胞的成长。启动信 号在很大
7、程度上是由附着于细胞表面受体的生长 因子运输的，通常还包括细胞内的酪氨酸激酶域。 后者能够通过分枝的信号路径持续地发出信号，这 些信号路径能够通过细胞周期和细胞生长（也就是 所谓的细胞体积增大）来调控整个进程；这信号还 常常影响到细胞的其它生物功能，例如细胞的生存 和能量的新陈代谢。 很显然，正常组织内精确的识别和增殖信号的 来源在十年前很难搞懂，现在还是如此。此外，人 们对于有机分裂信号释放的机制还知之甚少。那些 在组织内部控制细胞数量和位置的生长因子信号 从一个细胞传递到相邻细胞是一种短暂空间的调 控类型，例如旁分泌信号很难过实验获得，基于这 种现实，从某种程度上说，理解这些机制还是比较
8、困难的。此外，生长因子的生物利用是被细胞周围 的空间和细胞外基质的消除作用而得到调控的，调 控还受到一个复杂网络的影响，这个网络由蛋白 酶，硫酸酯酶以及其它能够释放和激活它们酶构 成，很明显，这是一种高度特异的局部作用方式。 相比之下，癌细胞内的有丝分裂信号还比较好 理解一些 （Lemmon and Schlessinger, 2010; Witsch et al.,2010; Hynes and MacDonald, 2009; Perona, 2006 ） 。癌细胞可以获得持续增殖信号的特性，有 两种可能的方式：癌细胞本身或许可以产生生长因 子受体，可以通过同源受体的表达而得到应答，从 而
9、引起自体增殖刺激。还有就是，在支持肿瘤有关 的间质中，癌细胞可能发出信号刺激正常的细胞， 而正常的细胞则会反馈各种生长因子（Cheng et al., 2008; Bhowmick et al.,2004） 。 癌细胞表面的受体蛋白水平 的提升能够导致受体信号的 失调，从而使这种细胞对于 数量有限的配体生长信号产 生高反应性。受体分子结构 的改变也会造成同样的结果，这会使配体依赖的开 启更为便利。 信号通路组件的基本激活能够开启这些受体 的下游区，这个就造成了生长因子依赖，并回避了 配体刺激介导的受体通路。考虑到许多明显的下游 信号路径是由配体刺激的受体发出的，例如 Ras 信 号传感器的应答
10、，大概就是一个由激活受体传导调 控的亚型。 体细胞突变激活另外的下游通路体细胞突变激活另外的下游通路 对于癌细胞基因组的高通量 DNA 测序揭示了 某些人类肿瘤的体细胞突变，这预示了活化的生长 因子受体通常能够引发信号回路的基本活化。因 此，我们了解到目前 40%的人类黑素瘤含有的激活 突变能够影响 B-Raf 蛋白，使基本的信号通过 Raf 到丝裂原活化蛋白（MAP）激酶途径（Davies and Samuels 2010） 。与之相似，PI3-K 催化亚型的亚型 在一系列肿瘤类型中都能检测出，它们是用来高度 激活 PI3-K 的信号回路， 包括关键的 Akt/PKB 信号 转导蛋白（Jia
11、ngand Liu,2009; Yuanand Cantley, 2 008）,，生长因子受体发出多种途径相互影响方面， 活化上游（受体）对下游（转导蛋白）的信号作用 仍不清楚。 增殖信号弱化机制的负反馈失灵增殖信号弱化机制的负反馈失灵 最近的研究结果突显了负反馈回路的重要作 用，正常情况下它的作用是用于弱化各种类型的信 号，进而确保细胞内回路的信号流量的平衡 （Wer tz and Dixit, 2010; Cabrita and Christofori, 2008; Amit et al.,2007;Mosessonetal.,2008） 。这些负反 馈机制的缺点就在于能够强化增殖信号。这
12、种类型 的调节原型包括 Ras 癌蛋白，Ras 的致癌效应并不 是源自于其本身信号能力的高度活化；相反，是致 癌突变影响了 Ras 基因，弱化了 Ras GTP 酶活性， 这个调节本质上是一个负反馈调节机制，正常发问 下能够确保活化的信号传递是暂时的。 图表 1. 癌症的特征 图表 1. 癌症的特征 这张图表涵盖了笔者最初于 2000 提出的关于癌症的六个标志性功 能的观点。在过去的十年里，人 们对于这个六个特征的理解取得 了显著的进步。 648 细胞144，2011 年 3 月 4 日 爱思唯尔有限公司 相似的负反馈机制活动存在于多个增殖信号 回路中的节点处。一个突出的例子就是 PTEN 磷
13、酸 酶， 它能够通过降解 PIP3而达到拮抗 PI3K 的效果。 PTEN 功能缺失的突变会放大 PI3K 的信号， 并且在 多种癌症实验模型中促进肿瘤的生成；在人类肿瘤 中，PTEN 的表达通常是通过启动子甲基化实现的 （Jiang and Liu,2009;Yuanand Cantley, 2008） 。 不过另外一个例子涉及的是 mTOR 激酶， 这是 一个细胞生长和新陈代谢的协调者，它位于 PI3 路 径的上下游。在某些癌细胞内的回路中，mTOR 的 活化是通过负反馈而实现了对 PI3K 信号的抑制。 因此，在这种癌细胞内，当 mTOR 在药理学水平上 被抑制（例如纳巴霉素）时，相关的
14、负反馈的失效 就会提高 PI3K 和它效应子 Akt/PKB 的活性，从而 会纯化 mTOR 抑制引起的抗增殖效应 （Sudarsanam and Johnson, 2010; OReilly et al., 2006） 。在人 类癌细胞中很有可能将会证明广泛存在着受抑制 的负反馈链，其作为一种重要的方式，使细胞实现 独立增殖。此外，有丝分裂靶向药物适应性抵抗的 进展将会从这种自我信号衰弱的失灵中获益。 过强增殖信号能够引起细胞衰老过强增殖信号能够引起细胞衰老 早些时候对于癌基因作用的研究促成了这样 的一个思路，即这些基因和信号持续不断的表达证 明，其蛋白产物能够加快癌细胞的增殖速度，进而 导
15、致肿瘤的生长。近年来，越来越多的研究让这个 思路受到质疑，由 RAS，MYC 和 RAF 等癌蛋白信 号过度的增强会引起细胞的抑制，尤其是在诱导细 胞衰老和/或死亡方面，更是如此（Collado and Se rrano, 2010; Evan and dAdda di Fagagna, 2009; Lowe et al., 2004） 。例如，表达出高水平的 Ras 癌 蛋白的培养细胞有可能能够进入非增殖但是可存 活的衰老状态；与之相反，表达出低水平 Ras 癌蛋 白的细胞有可能避免衰老而进行增殖。 细胞形态学上的衰老的特征包括增大的细胞 质，缺乏增殖标志以及表达衰老诱导的 -半乳糖 酶，在
16、经过特定设计的过度表达某些癌基因的小白 鼠组织中，这样的细胞大量存在（Collado and Ser rano, 2010; Evan and dAdda di Fagagna, 2009） ， 还有，在一些人类黑素瘤病例中也普遍存在这些细 胞（Mooi and Peeper, 2006） 。这些表面上相互矛 盾反应看起来反映了内在的细胞防御机制，这种机 制是为了消除那些细胞经历过度表达某些类型信 号。相应地，癌细胞内致癌信号的相对密度或许能 够在最大刺激有丝分裂和避免抗增殖机制之间寻 求一种平衡。或者就是，一些癌细胞通过阻断衰老 或细胞诱导死亡的回路而适应高水平的致癌信号。 回避生长抑制基因 回避生长抑制基因 除了诱导和持续正性刺激生长信号的标志性 能力外，癌细胞必定能够避开那些强烈的调节程 序，即弱化细胞的增殖作用；许多这样的调节程序 依赖于肿瘤抑制基因的作用。目前已经发现了众多 肿瘤抑制基因，它们在各种路径上活动，用以限制 细胞的生长和增殖，这些基因都是在它们以各种方 式在动物或人类癌症进行特异性抑制的过程中发 现的；许多
