《课件：王志新化疗科内讲》由会员分享，可在线阅读，更多相关《课件：王志新化疗科内讲（91页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、化疗毒副反应处理及相关问题,第三军医大学新桥医院全军肿瘤中心 王志新,多学科综合治 疗 恶性肿瘤治疗不同与其它疾病，强调综合治疗 肿 瘤 治 疗手段 手术、放疗、化疗三大支柱，其它：生物治疗、激光、热疗、微波、内分泌治疗、中医中药治疗、诱导分化治疗、基因治疗、靶向治疗等,化学治疗的优势 是不同于手术、放疗的一种全身治疗 化学治疗的疗效和前途 已经发现80余种具有不同作用机理的有效 药物, 肿瘤化疗从姑息治疗，辅助治疗向 根治性治疗过渡,化学治疗的理论基础 恶性肿瘤细胞增殖动力学 癌细胞可分为三大类群: 增殖细胞群:增殖比率(Growth fraction.GF)，是指处于增殖周期的肿瘤细胞与肿
2、瘤细胞总数之比。 静止细胞群(G0期细胞) 无增殖能力细胞群,细胞周期,癌细胞周期分四个阶段 G1期:各种肿瘤细胞细胞周期的时间差异主要与该细胞G1 期长短有关。烷化剂和一些抗代谢药对此期有作用。 S期:是许多化疗药物作用的靶点。抗代谢药对此期最敏感 烷化剂和抗癌抗生素亦可与DNA结合或与之烷化而发 挥作用。 G2期:DNA合成后期，或分裂前期。 M期:抗癌植物药对此期有明显作用。,细胞周期, 不同增殖期的肿瘤细胞对化疗和放疗的敏 感性不同。S期、M期肿瘤细胞对细胞周期 特异性药物敏感性较强。 同一肿瘤群体内有着不同增殖期的肿瘤细 胞。( 作用不同增殖期的化疗药物联合应 用的理论根据) 不同肿
3、瘤的增殖时间不同。,细胞总数或体积增加1倍所需时间。肿瘤细胞的细胞周期时间(Tc)和瘤组织的增殖比率(GF)决定该肿瘤的倍增时间。细胞周期时间越短，GF值越大，肿瘤的倍增时间越短，对化疗药较敏感。不同分化程度,不同组织类型的肿瘤细胞DT不同。 例肺鳞癌DT87天，肺腺癌134天,小细胞肺癌33天，恶性淋巴瘤25天。,倍增时间:(doubling time DT),根据抗癌药作用机制与细胞增殖周期关系，将抗癌药分为两大类(细胞周期时相药物) 细胞周期非特异药物 细胞周期特异性药物,抗癌药与细胞周期关系,细胞周期特异性药物,(cell cycle specific agents CCSA) 仅对细
4、胞增殖周期的某些期敏感(对S、M期细胞 最敏感),对G0期细胞不敏感。主要干扰生物大 分子DNA合成 作用靶点是DNA合成所需的各种生物酶。 作用特点: 给药时机依赖性。 给药方式：小剂量持续给药。 代表药: 植物类、抗代谢药。,细胞周期非特异药物,(cell cycle nonspecific agents CCNSA) 能杀死各时相的肿瘤细胞、甚至包括G0期细胞。 作用靶点是DNA分子本身,直接破坏DNA,或影响其复制。 作用特点是剂量依赖性,作用强度与剂量呈线性关系， 疗效和剂量成正比。作用强而快,毒性大。 最佳给药方式: 大剂量间歇给药。 代表药: 烷化剂、抗癌抗生素。,影响抗癌药疗效
5、的因素, 药物的选择性低且毒性大：生物靶点缺乏 严格的特异性,分布选择性低,治疗量和中 毒量接近 药物杀伤癌细胞比率： 肿瘤本身的原因: 肿瘤大小、增殖比率、 倍增时间、细胞类型、肿瘤组织的异质 耐药性产生 1、肿瘤抗药性学说的提出: 2、肿瘤细胞抗药机理, 患者因素: 年龄、一般状况、骨髓及重要脏器 功能、既往治疗史 其它: 给药方法，顺序、给药时间、剂量、 途径、药物选择及联合用药是否合理 均会影响疗效。, 内在耐药性 (intrinsic drug resistance) 获得性耐药性 (Acquired drug resistance) 可分以下两类:,按耐药来源分类,原药耐药性(Pr
6、imary drug resistance PDP),此类药大部分为合成的抗代谢药。如:MTX、5-Fu。 耐 药 机制: a.细胞对抗癌药物的摄取减少； b.药物活化障碍或失活； c.药物作用靶向酶质和量的改变； d.药物分解酶含量或活性增加； e.代谢替代途径建立； f.DNA损伤的修复机制增加； g.细胞对药物的排泄增加。,多药耐药性,(Multidrug resistance MDR) MDR是由一种药物诱发，同时对其它许多结构，作用机制完全不同的抗癌药产生交叉耐药。 耐药机制: MDR1基因和P-糖蛋白过度表达。后者是一种能量依赖性药物排出泵，使药物从细胞内转移到细胞外，降低细胞内药
7、物浓度。使其细胞毒作用减弱或消失，即显现耐药性。,根据抗癌药的化学结构，来源及作用机理将抗癌药分为烷化剂、抗代谢药、抗生素药物、植物药、激素和其它六类。,化疗药物分类,特点 问世最早，家族最大。 属于细胞毒性药物、作用与放射线相似 属细胞周期非特异药物。 抗瘤谱广、半衰期短、毒性较大。 除亚硝脲类外，各药间均有交叉耐药。 作用机制，直接作用于大分子DNA，破坏其 结构，抑制合成。,烷化剂,氮芥及衍生物:氮芥(HN2)、环磷酰胺(CTX)、 异环磷酰胺(IFO)、 已烯亚胺类:噻替哌(TSPA)。 亚硝脲类:卡氮芥、环已亚硝脲(CCNU),此类药具 有高脂溶性，能迅速穿过生物膜，骨髓抑制为迟 发
8、性，限制性剂量毒性。 磺酸酯类:白消安(BUS)。 环氧化物类:二溴卫予醇。,分类,特点 属于细胞周期非特异药物。 容易产生MDR。 主要作用遗传信息传递的不同环节， 从而抑制DNA、RNA和蛋白质合成。 抗瘤谱广。 有些药有特殊的器官毒性。,抗生素药物, 醌类抗生素:阿霉素(ADM)柔红霉素、 表阿霉素(EPI)、丝裂霉素(MMC) 亚硝脲类抗生素:链脲霉素。 糖肽类抗生素:博莱霉素(BLM)。 色肽类抗生素:放线菌素D。,分类,特点 干扰细胞核酸代谢，抑制DNA合成。 属于细胞周期特异性药物，对S期最敏感。 各药间一般无交叉耐药。 适应证，白血病，消化道肿瘤、乳腺癌。,抗代谢药, 叶酸拮抗
9、剂类:氨甲碟呤(MTX) 嘧啶拮抗剂类:5-氟脲嘧啶(5-Fu)、 呋喃尿嘧啶(FT -207)、阿糖胞苷(Ara-C) 嘌呤拮抗剂:6-巯基嘌呤(6-MP) 核苷酸还原酶抑制剂:羟基脲(HU),分类,特点 属细胞周期特异性药物，对M期细胞最敏感。 抗瘤谱广易产生MDR。 抑制微管聚合，影响纺锤体形成， 抑制DNA拓扑异构酶、， 抑制有丝分裂，影响核糖体功能，阻止蛋 白质合成。,植物药, 长春花生碱类:长春新碱(VCR),长春花碱 (VLB),长春花酰胺(VDS),诺维本(NVB) 表鬼臼毒类:鬼臼乙叉甙(VP-16)，鬼噻吩甙 (VM-26)。 喜树碱类:喜树碱、羟基喜树碱、 CPT-11。
10、 紫杉醇(TAX)。 三尖杉生物碱类：三尖杉酯碱。,分类,特点 通过抑制细胞内激素受体或受体拮抗 剂作用，治疗某些激素依赖性肿瘤 分类 肾上腺皮质激素：强的松、地塞米松。 雌激素：雌二醇、乙烯雌酚。 雄激素：丙酸睾丸酮、甲基睾丸酮。 孕激素：甲地孕酮。,激素,铂类化合物: 顺铂(DDP)主要作用类似双功能烷化剂。细胞毒药物,剂量限制性肾毒性。 维生素甲类化合物： 全反式维甲酸、是分化诱导剂。诱导癌细胞向成熟细胞分化。,其它,化疗的毒副反应是限制用药，影响疗效的主要原因之一。因此，解决好疗效和毒效之间的关系，掌握化疗药的毒副反应，积极预防和处理毒副反应，加强支持疗法，保证化疗计划按期完成，是增强
11、疗效提高治愈率的关键。,化学治疗的毒副反应及处理原则,化疗毒副反应的轻重和出现早晚，受用药剂量，给药途径，联合用药方案等因素影响，也和病人病情轻重，年龄，骨髓状况，体质强弱及个体差异有关。,立刻毒性：多发生在1周内，主要表现过敏反 应及消化道症状。 近期毒性：发生在用药后4周内，主要是骨髓 抑制，周围神经毒性，心、肝、肾等 功能受损，多为可逆性。 远期毒性：发生在数月或数年，重要脏器功能 障碍如肝、肺纤维化，内分泌改变， 致癌，致畸胎等。,根据毒副反应出现时间早晚可分为3类,局部组织坏死 (氮介,MCC,放线菌素,ADM,NVB,VDS) 处理:稀释,冰敷,激素,硫代硫酸钠, 栓塞性静脉炎 其
12、它:发烧、过敏反应、脱发等,一般毒性,造血系统毒性 骨髓抑制，主要为白细胞减少，血小板减少，贫血，其中粒细胞减少最为严重。大多数抗癌药均可引起该毒性,但对骨髓抑制程度、出现早晚和持续时间不完全相同。,特殊器官毒性,根据出现时间早晚分为 近期毒性：多在停药3-4天WBC下降。氮芥、CTX等 中期毒性：一般在10-14天WBC下降。常见MTX、塞 替派、阿糖胞苷 延期毒性：用药3周后WBC下降。CCNU、甲基卞肼 当白细胞1. 5109/L极易合并感染，。血小板50109/L，病人常出现严重出血倾向。 因此，在化疗前，应严格掌握化疗适应症，化疗中严密观察血象变化。,1、当WBC3.0109/L.血
13、小板50109/L,应考虑停药 2、应用造血生长因子:重组人粒细胞集落刺激因子 (rhG-CSF)，促红细胞生成素(EPO),促血小板生成 素(TPO), IL-11等， 可促进粒细胞，红细胞，血小板再生。 3、成份输血：当WBC1.0109/L,PLT30109/L, Hb60g/L,可考虑成份输血。 4、预防和控制感染。 5、雌激素，可刺激骨髓释放白细胞。,处理,集落刺激因子（Colony stimulating factor CSF）： 为一类刺激骨髓多能造血干细胞 向粒、单系祖细胞集落分化，并使其 发育为成熟粒细胞，巨噬细胞的体液 性造血因子。,粒细胞集落刺激因子（G-CSF） 粒-单
14、核巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)： 多能巨噬细胞集落刺激因子(multi-CSF)(IL-3):,多数化疗药物如5-Fu、MTX、ADM、CTX等有不同程度的消化道反应，表现为食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。其中致吐最严重的有顺铂、氮芥、放线菌素D。 主要原因:直接刺激消化道粘膜，对植物神经系统及延髓化学感受区作用。,消化系统毒性,1、止吐: 5-HT3受体拮抗剂如恩丹司琼、格拉司 琼、托万司琼有较好的止吐作用。 2、保护胃粘膜,制酸:氢氧化铝凝胶，雷尼替丁。 3、对症处理：可给于安定、地塞米松以减轻症状,处理,顺铂、大剂量MTX、环乙亚硝尿可引起肾脏毒性，主要表现血尿、氮质血症、蛋
15、白尿等。顺铂可致肾小管细胞变性、坏死、间质水肿。顺铂的肾毒性是剂量限制性毒性。大剂量CTX，异环磷酰胺治疗后，由于大量代谢产物丙烯醛经泌尿道排泄，可引起出血性膀胱炎。,泌尿系统毒性,处理 用药前后大量输液，充分水化，使用甘露醇、速尿等利尿剂，使24小时尿量保持在2000ml以上。近年采用水化和利尿剂后，肾毒性已大大减少。,作用M期的植物碱类药物:长春新碱、长春花碱、长 春花碱酰胺、诺维本可引起神经细胞变性，轴 索退化。 表现为周围神经毒性：四肢末梢感觉麻木，腱反射 减弱，蚁走感，腹胀，便秘，肠麻痹等。 处理：神经营养药及对症治疗。停药后症状可缓解,神经系统毒性,急性毒性反应为过敏性肺炎，肺水肿。激素治疗 有效，停药后病变可消退。 慢性毒性反应为肺纤维化。博莱霉素长期应用易 引起肺纤维化。累积用药量应限制在300mg 以下。,呼吸系统毒性,心脏毒性 可表现急性、亚急性和慢性毒性。 主要为心肌缺血、心律紊乱，心肌病变等。 蒽环类抗癌抗生素。如:ADM、柔红霉素等最易
