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1、第四章 循环系统药物 Circulatory system agents,心血管活动的调节,神经系统（释放化学递质作用于相应受体） 内源性调节因子 酶 离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）,作用靶点,受体： 、Ang等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶： PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等,特点,种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学，较复杂,按药效分类,抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药 抗血栓药 调血脂药 止血药 ,按作用机制分类,作用于受体（、Ang等）药物 作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等） 药
2、物 酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）,按药效和作用机制分类,第一节 受体阻断剂（高血压、心绞痛、心律失常） 第二节 钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常） 第三节 钠、钾通道阻滞剂（心律失常） 第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受 体拮抗剂（高血压、心衰） 第五节 NO供体药物（心绞痛、心衰） 第六节 强心药 第七节 调血脂药 第八节 抗血栓药 第九节 其他心血管系统药物,器官可同时存在不同亚型,心房 1：2 为5：1 人的肺组织 1：2 为3：7,-受体的分布,1 心脏 收缩 2 血管和支气管平滑肌 舒张,第一节 -受体阻滞剂,-adrene
3、rgic block agents,应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛,b-受体阻滞剂分类,非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔 选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔 非典型的b受体阻滞剂：对、都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛,一、非选择性b-受体阻滞剂,特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用 代表药物：盐酸普萘洛尔,发现过程,1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有和两种亚型 20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路 19561957年Black开始寻找和研究受
4、体阻滞剂 3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强,1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向 进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向 1964年正式用于临床,结构改造得超短效药物,优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用 艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血 氟司洛尔，半衰期7min，作用强于艾司洛尔1050倍,引入易水解基团,软药,结构改造得长效药物（降压药）,吲哚洛尔Pindolol 每周只需服12次,波吲洛尔opi
5、ndolol 可产生96h作用,纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次,普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼,前药化,前药化,非选择性受体阻滞剂的缺点,用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛 会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复 使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制,二、选择性1受体阻滞剂,4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物,主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物,4-醚取代,阿替洛尔,美托洛尔,三、非典型b受体阻滞剂,单纯-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍及 在治疗高血压时产生相互拮抗 同时具1和受体阻滞作用药物对降压有协同作用 设计了使同一分子兼具1
6、和受体阻滞作用的药物 用于重症高血压和充血性心衰 代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔,拉贝洛尔结构特点,拉贝洛尔光活体与药理作用,R R体：有阻滞作用 称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光性，-30.6 S R体：有1阻滞作用 S S异构体和R S异构体无活性 药用（）,b受体阻滞剂的构效关系,芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的基本结构,盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride,1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐, SR 药用为外消旋体,S构型 （左旋体）,理化性质,对热稳定，对光、酸不稳定 在酸性溶液中，侧链氧化分解 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀,体内代
7、谢,体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出 亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸,合成方法（结构剖析）,合成路线,内容小结,临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛） 分类及代表药 各类药物结构特点及作用特点 简单构效关系：基本结构类型、构型 重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）,第二节 钙通道阻滞剂,Calcium Channel Blockers,心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾
8、病 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标,离子通道（Ion Channel) 的生物学特性,是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。,离子通道示意图,离子通道的种类及其研究现状,钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道 钙通道及其有关药物研究得最成熟,钙离子与钙通道阻滞剂,Ca+是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键物质 胞内Ca+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强 钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca+由膜
9、外进入膜内，降低细胞内Ca+浓度。 存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关 L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径,钙通道阻滞剂类药物的分类,1. 选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类: 硝苯地平 苯烷胺类: 维拉帕米 苯并硫氮卓类: 地尔硫卓 2. 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类:桂利嗪 普尼拉明类:普尼拉明,一、硝苯地平 nifedipine,二氢吡啶 类化合物,化学名,1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯 1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridi
10、n-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester,理化性质,光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物,体内代谢,口服经胃肠道吸收完全，12h内达到血药浓度最大峰值 有效作用时间持续12h 经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性,代谢途径,临床用途,扩血管作用强，不抑制心脏 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛） 也用于重症高血压 心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 可与-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。,合成,对称结构,Hantzsch反应,同类药物,尼莫地平（Nimodipine):脑血管扩张药，用于蛛网膜下出血症 尼群地平（Nitrendipine):血管
11、扩张型抗高血压药,二氢吡啶类药物立体结构,X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直 吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳,二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系,二氢吡啶类药物的研究方向,更高的血管选择性 针对某些特定部位的血管系统，增加血流量 如冠状血管，脑血管 减少迅速降压和交感激活的副作用 改善增强其抗动脉粥样硬化作用,进展： 激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物,BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用 诱发钙离子流动，增加心脏收缩力,光学异构体的作用不同,BayK8644和PN202791 S-体 钙通道的激活剂 R-体 阻滞剂 其它结构类型
12、的钙通道阻滞剂无此现象 如苯烷胺类、苯并硫氮卓类,属苯烷胺类化合物 通过N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。,盐酸维拉帕米 verapamil Hydrochloride,化学名,-3-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基甲氨基丙基-3，4-二甲氧基-异丙基苯乙腈盐酸盐,理化性质,化学稳定性良好，不管在加热、光化学降解条件，还是酸、碱水溶液中，均能不变 其甲醇溶液经紫外线照射2h则降解50%,体内代谢,口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20% 主要代谢产物： N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，称为降Verapamil，只有原药20%的活性 O-去甲基成为
13、无活性代谢物 半衰期为48h。 人体内代谢物与动物体内代谢物相似。,代谢产物,N-去甲基,N-去烷基,O-去烷基,应用特点,阵发性室上性心动过速病人的首选药。 能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心梗的预防 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用,二、盐酸地尔硫卓 Diltiazem Hydrochloride,苯并硫氮卓类 手性药物，用其顺式-（）异构体 高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病,非选择性钙通道阻滞剂,氟桂利嗪类 选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等 普尼拉明类 扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等 表4-3,内容小结,钙通道阻
14、滞剂的作用 钙通道阻滞剂的分类及代表药 二氢吡啶类的结构特点、构效关系 重点药物：硝苯地平，盐酸地尔硫卓,第三节 钠，钾通道阻滞剂,Sodium and Potassium Channels Blockers,一、钠通道阻滞剂,抑制Na+内流,作用：1）提高膜兴奋的阈值 2）延长不应期,又称膜稳定剂 （Membrane-Depressen Drugs）,主要用于抗心律失常,属Vaughan Williams抗心律失常药分类中的 类抗心律失常药,钠通道阻滞剂分类,Ia类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如奎尼丁，普鲁卡因胺 Ib类：对钠离子内
15、流抑制作用较弱，只是对浦肯野纤维起作用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如利多卡因，美西律 Ic类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如普罗帕酮，醋酸氟卡尼,（一）硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate,从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱,结构特点,喹啉环和奎核碱两部分组成 通过羟甲基相连 两个取代基 4个手性碳（3R,4S,8R,9S),药用品为右旋体,非对映异构体 差向异构体 旋光方向相反,光学异构体 几何异构体 同分异构体,理化性质,碱性：二元碱，N1N1 绿奎宁反应 本品水溶液 翠绿色
16、 灵敏，120000 的稀溶液仍呈显著的绿色 呈不同的盐 硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、葡萄糖醛酸盐（注射剂、优点） 含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光,体内代谢,临床应用,心房纤颤 阵发性心动过速 心房扑动,同类药物,（二）盐酸美西律 Mexiletine Hydrochloride,原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有抗心律失常作用 用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者）,（三）盐酸普罗帕酮 Propafenone Hydrochloride,77年在德国用于临床，79年我国试制成功 膜稳定作用类广谱抗心律失常药,1，3二苯基取代的丙酮衍生物,二、钾通道阻滞剂,广泛存在且最为复
