课件：内脏系统药物药理(2)

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1、内脏系统药物药理-3,1.定义：能降低外周血管阻力，使动脉血压下降，治疗高血压的药物。 2.高血压：以体循环动脉血压增高为主要表现的一种临床综合症。1999年WHO将高血压定义为：在未服抗高血压药时，收缩压140mmHg或舒张压90mmHg。大约有十分之一的中国人患有高血压。,第二十三章 抗高血压药,高血压分型 舒张压（mmHg） 收缩压（mmHg） 正 常 6085 90130 正常高值 8589 130139 期 9099 140159 期 100109 160179 期 110 180 高血压危象 110 200,3.高血压分型：原发性（90%）和继发性（10%）。,易患高血压的人群：家

2、族史、性格情绪、精神压力、饮酒、抽烟、过度肥胖等,直接影响动脉血压调节的基本因素:外周血管阻力、心脏功能和血容量。 这些因素主要通过交感神经系统；肾素-血管紧张素-醛固酮两个系统的调控来保持血压的相对稳定。,4. 影响因素,*肾素-血管紧张素-醛固酮系统(R-A-A系统) (renin-angiotensin-aldosterone system) 血管紧张素原(肝脏合成和释放) 肾素(由肾近球细胞分泌的一种蛋白酶) 血管紧张素(十肽) 血管紧张素转换酶(肺血管内皮表面) 血管紧张素(八肽) 血管紧张素酶A(血浆和组织) 血管紧张素(七肽) 肾上腺分泌醛固酮,中枢性交感神经抑制药：可乐定、甲基

3、多巴等。 神经节阻断药：美卡拉明等。 影响肾上腺素能神经递质药：利血平等。,(1)交感神经抑制药,第一节抗高血压药的分类,(2)肾上腺素受体阻断药 -R阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪等。 -R阻断药：普萘洛尔、美托洛尔等。 、-R阻断药：拉贝洛尔等。,（3)血管扩张药 直接扩张血管药：肼屈嗪、硝普钠 钾通道开放药：吡那地尔 其他：吲达帕胺、酮舍林,（4）钙拮抗药: 硝苯地平、尼群地平等。,(5)利尿降压药：氢氯噻嗪,（6)肾素血管紧张素抑制药,血管紧张素转化酶（ACE）抑制药：卡托普利 血管紧张素受体阻断药：氯沙坦,第一线抗高血压药是：利尿药、钙通道阻滞药、受体阻滞药、ACE抑制药及血管紧张素受体阻

4、滞药。,第二节常用抗高血压药,CNS内存在着控制外周交感神经兴奋或抑制的神经元。“抑制性神经元”兴奋外周交感神经功能下降血压。 此类药物多具有高度脂溶性，可通过血脑屏障，产生中等强度的降压作用。,一、作用于中枢交感神经药,可乐定,作用特点 l.降压作用中等偏强，对正常或高血压均有降压作用；,2.降压时伴有心率，心输出量，对肾血流量无明显影响； 3.镇静、镇痛作用； 4.抑制胃肠道运动和分泌。,2-(2,6-二氯苯基)亚氨基咪唑烷,降压机制 较复杂,2. 激动外周交感神经突触前膜2受体，负反馈地抑制NA释放； 3. 激动脑内阿片受体，促进内源性阿片肽的释放。,1. 激动血管运动中枢延脑腹上外侧部

5、分的侧网状核的I1-咪唑啉受体，使外周交感张力降低；,【临床应用】,1. 中度高血压，对兼有溃疡病的高血压及肾性高血压尤为适宜，与利尿剂合用有协同作用。 2. 可作为吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药。,不良反应 1. 多见口干，嗜睡和便秘; 2. 久用引起水钠潴留; 突然停药出现反跳，血压上升。 3. 其他：阳痿、抑郁、浮肿、体重增加和心动过缓等。,莫索尼定,第二代中枢性降压药。莫索尼定为可乐定结构中的苯环置换为嘧啶环后的衍生物。 作用似可乐定，激动延脑腹上外侧部分的侧网状核1咪唑啉受体而发挥降压作用。 莫索尼定：机制与药理特性似可乐定，降压作用维持24h; 无体位性低血压及停药反跳。,4-氯-5-

6、(2-咪唑啉-2-氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶,二、神经节阻断药,选择性与神经节细胞N1胆碱受体结合，妨碍ACh与受体结合，阻断神经冲动在神经节中的传递。 阻断交感神经节A、V舒张外周阻力BP 阻断副交感神经节心率、视力模糊、口干、便秘、尿潴留等 仅用于高血压危象、主A夹层动脉瘤、外科手术控制血压 美卡拉明、潘必定等,二、神经节阻断药,美卡拉明 潘必定,N,2,3,3-四甲基双环2.2.1庚-2-胺盐酸盐,五甲基哌啶,三、影响肾上腺素能神经递质药,略溶于水，易溶于氯仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚等。具有旋光性。在光和热的影响下，利舍平的3-H能发生差向异构化，生成无效的3-异利

7、舍平。,11，17-二甲氧基-18-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)氧-3，20-育亨烷-16-甲酸甲酯,利舍平,抑制NA合成、再摄取；促其排出囊泡 降压作用缓慢、温和、持久 不良反应多，现已少用,胍乙啶：抑制NA递质释放，耗竭囊泡内递质 作用迅速、强大、持久 易引起肾脑血流减少及水钠潴留 主要用于重症高血压,2-六氢-1(2H)-吖辛因基乙基胍半硫酸盐,哌唑嗪 降压机制 选择阻断1受体血管扩张Bp，对2受体无阻断作用，故无反射性地心率。,（一）受体阻断药,特点 降压作用中等偏强，口服易吸收，F为60%。 降血脂：降低血浆TG、TC、LDL、VLDL、增加HDL，减轻冠脉病变。,四、肾上腺素受体

8、阻断药,1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪盐酸盐,不良反应及注意事项 常见鼻塞、口干、嗜睡、头痛、腹泻等。 部分病人首次给药后出现“首剂效应”，即症状性体位性低血压，表现晕厥、心悸、意识消失等。 措施：首剂量0.5mg，睡前服用可避免。,用于各型高血压。对血浆肾素活性高，合并糖尿病、心衰等高血压患者疗效较好。严重者合用利尿药及-R阻滞药。,(二)-R阻断药（普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔等）。,药理作用 1.降压作用：口服2-3周，舒张压降低1015%，合用利尿药增加降压效果。,普萘洛尔,特点 不引起体位性低血压，长期用药不易产生耐受性。降压作用缓慢、温和

9、。,1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-丙醇盐酸盐,作用机制 与阻断-R有关。 1.减少心输出量。(阻断心脏1-R ) 。 2.抑制肾素分泌。阻断肾脏-R，肾素分泌减少打断RAAS形成。,抑制外周交感神经活性：阻断突触前膜的2-R，减少NA释放。 4. 中枢性降压 ： 阻断血管运动中枢的-R。 5. 增加前列腺素（PGI2）的合成。,临床应用 1. 轻、中度高血压，对心输出量偏高或血浆肾素水平偏高的高血压疗效较好。 2. 对伴有心绞痛、心律失常、脑血管病变的高血压病人也有显著效果。,支气管哮喘、严重心衰竭及重度房室传导阻滞者禁用。,（三）、-R阻断药拉贝洛尔,1.降压作用： 竞争性阻断1、-R，

10、阻断作用-R大于1-R（48倍）。减慢心率，减少心输出量，而降压。 血管扩张：阻断1-R而降压，对2-R无作用。 2. 适用于各型高血压伴有心绞痛的患者。 可治疗高血压危象。对心梗早期，降 低心肌壁张力。 3. 不良反应较轻，但仍可诱发支气管哮喘， 体位性低血压等。,2-羟基-5-1-羟基-2-(1-甲基-3-苯基丙基)氨基乙基苯甲酰胺盐酸盐,肼屈嗪（苯并肽嗪类衍生物，钾通道调节剂）,肼屈嗪 双肼屈嗪 托屈嗪 布屈嗪,1、苯并肽嗪类药物的作用靶点激活ATP敏感钾通道，通过激活此通道,在血管平滑肌上产生直接松弛作用； 2、激活可以增加来自引起血管平滑肌细胞超极化，细胞的钾离子外流，延长了钾通道的

11、开放，导致在动脉比静脉更大的松弛作用。,五、血管扩张药,(一)肼屈嗪（直接扩张血管药） 1.降压作用:直接扩张小动脉血管平滑肌，降低外周阻力而降压。降压机制可能是干预血管平滑肌细胞Ca2+内流。 2. 降压时伴有反射性心率，心输出量，血浆肾素活性及水钠潴留，从而减弱其降压作用。 故一般不单独使用。合用利尿药和受体阻滞药可增效。 【降压特点】 降低舒张压收缩压。降压作用快而较强，口服后2030 min显效。1次给药维持12 h。 【不良反应】 头痛、面红、粘膜充血、心动过速，并可诱发心绞痛和心力衰竭； 大剂量长期应用可产生红斑狼疮样综合征，一旦发生, 应停药并用皮质激素治疗。,（亚硝基铁氰化钠）

12、,（二） NO供体药物-硝普钠,1. 降压作用：快、强、短 。扩张小A、小V血管平滑肌，减少心脏前后负荷，利于改善心功能。,2. 作用机制：在血管平滑肌内代谢产生NO，与血管舒张因子（EDRF）相似，NO激动鸟苷酸环化酶，使cGMP增加而舒张血管。 3. 口服不吸收，需静脉注射。 4.用于高血压危象，亦用于高血压合并难治性心衰、嗜铬细胞瘤引起的高血压等。 5. 不良反应:过度降压引起呕吐、出汗、头痛、心悸。,六、钙通道阻滞药,抑制胞外Ca2的内流，使血管平滑肌细胞内处于适当缺Ca2状态，导致血管平滑肌松弛、血管扩张、血压下降。,药物:硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平和维拉帕米等。,1.降

13、压作用特点 降压作用强、快，临床上使用该药的缓释剂或控释剂； 反射性心率，心输出量，肾素活性。 2. 各型高血压，尤以低肾素性高血压疗效好，可单用或与利尿药、受体阻滞药等合用，以增强疗效，减少不良反应。 3. 不良反应：常见面部潮红、头痛、眩晕、心悸、踝部水肿。 本品短效制剂可能会加重心肌缺血，故不应用于伴心肌缺血症。,硝苯地平,1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯,1.降压作用 特点: 降压作用确切、温和、持久、平稳；使收缩压和舒张压成比例地下降，对卧位和立位血压均能降低，无体位性低血压；长期用药无耐受性。 2.降压机理 1.利尿排钠，降低血容量(初始

14、用药)； 2.由于胞内低钠，使Na+-Ca2+交换减少Ca2+内流降低血管平滑肌对缩血管物质的敏感性(长期用药)。,七、利尿降压药（基础降压药） 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide,6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物,3.临床应用 单用于轻度高血压，作为基础降压药与其他降压药合用于各期高血压。,4.不良反应 长期大剂量使用可致低血钾，血脂、血糖、尿酸及血浆肾素活性升高，合用受体阻滞药可降低肾素活性。,作用于RAAS的药物主要有:ACEI（血管紧张素转化酶抑制药）和Ang（血管紧张素）受体拮抗药。,八、肾素-血管紧张素系统抑制药,(一)

15、血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素（Ang）是一个很强的血管收缩剂。,ACEI作用特点：,降压时不伴有反射性心率加快，对心排血量无明显影响； 可防止或逆转高血压患者的血管壁增厚、心肌肥大和心肌重构； 能增加肾血流量，保护肾脏； 能改善胰岛素抵抗，不引起电解质紊乱和脂质代谢改变； 久用不易产生耐受性。,卡托普利 （巯甲丙脯氨酸、开博通）,1-(3-巯基-2-D-甲基-1-氧丙基)-L-脯氨酸,两种晶形，一种为不稳定的，熔点较低，mp.8788， 另一种为稳定型，熔点较高，mp.105.2105.9。 两个手性中心为S，S构型。 卡托普利具有酸性，其羧酸的pKa13.7，其巯基也显示一定弱酸性。 在25下可溶于水、甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷，在乙酸乙酯中略溶 。,【药理作用】 抑制血管紧张素I 转化酶（ACE），使血管紧张素 I 转化为血管紧张素减少，降低外周阻力。,卡托普利,【体内过程】 口服F约 70，空腹服用增加其吸收。口服后1530min开始降压，降压维持续812 h，主要以原形中尿排出。不易透过血脑屏障。,降压机制：抑制整体及血管局部ACE,减少Ang形成；抑制ACE，减少缓激肽降解，增强扩血管效应；减少肾脏组织中Ang的生成，抑制醛